Long COVID, de langvarige og invaliderende symptomer, som individer oplever efter eksponering for SARS-CoV-2, har udviklet sig til et kritisk globalt sundhedsproblem. Alligvel forbliver årsag, diagnose og behandling foreløbig uklar og kontroversiel. Forskere kaster nu lys over det videnskabelige samfunds diskussion af long COVID og den banebrydende forskning af den mikrokoagulering i blodet, der sker under udvikling og bevarelse af tilstanden. Det biokemiske grundlag for long COVID udfordrer eksisterende psykologiske forklaringer og kræver et paradigmeskift så det anerkendes som en fysiologisk sygdom.
Mens verden kæmpede intenst med de umiddelbare konekvenser af COVID-19-pandemien, opstod et forvirrende fænomen - senfølger efter COVID-19 - også kaldet long COVID . Denne tilstand er karakteriseret ved vedvarende symptomer blandt de personer, der har kommet sig efter den akutte fase af virusset (og måske endda har været asymptomatiske). En tilstand der har skabt betydelig debat og kontrovers. Den mangefacetterede karakter af long COVID, dets forskellige manifestationer og udfordringer i behandlingen har også udløst en stadig igangværende videnskabelig søgen efter svar. Nu gør nogle af centrale forskere status på arbejdet på at forstå long COVID.
"Long COVID er et fænomen, der påvirker individer over hele verden. Det er en biokemisk og fysiologisk sygdom, der involverer mikrokoagulering, hyperaktivering af blodplader, beskadigelse af blodkar og et vedvarende tilstedeværelse af de virale proteiner, især spike-proteinet. Mennesker med long COVID står ofte med en dobbelt sygdomsbyrde: Deres symptomer bliver ikke anerkendt, og hvis de gør det, bliver de ofte afvist som psykologiske. Manglen på accepterede diagnostiske redskaber forværrer kun situationen og efterlader klinikere og forskere i et kæmpe dilemma," forklarer Resia Pretorius, Afdelingsleder og forskningsprofessor ved Institut for Fysiologiske Videnskaber, Fakultet for Videnskab, Stellenbosch Universitet i Sydafrika.
Symptomer forsvinder simpelthen aldrig
Symptomer kan vare i op til 3 år siden man fik COVID-19 og kan endda strække sig ud over det. SARS-CoV-2-virus har forårsaget millioner af dødsfald på verdensplan, hvilket gør COVID-19-pandemien til den værste globale sundhedskrise siden influenza-pandemien i 1918. Selvom de fleste smittede personer oplevede milde til moderate symptomer og kom sig uden specialiseret behandling, er der fælles symptomer forbundet med akut COVID-19.
"Disse omfatter træthed, åndenød, hoste, brystsmerter, hovedpine, ledsmerter, svaghed og tab af smags- og lugtesans. Dog oplevede nogle personer alvorlige komplikationer som koagulopati, tromboembolisme, multiorgansvigt, septisk chok og død. Og en betydelig procentdel fortsætter med at opleve symptomer ud over den akutte fase. Langtidseffekter af COVID-19 kan manifestere sig enten som vedvarende symptomer fra akut COVID eller som opståen af nye symptomer, der ikke er relateret til den oprindelige sygdom," siger Resia Pretorius.
Langtidseffekter af COVID-19, også kendt som post-akutte følger af COVID-19, er en tilstand, kan opdeles i to faser: post-akut COVID, som strækker sig ud over 3 uger op til 12 uger, og kronisk COVID, som fortsætter ud over 12 uger.
"Vi ved nu, at mellem 10% og 30% af personer med akut COVID vil have nogle former for langtidssymptomer. Disse symptomer forsvinder simpelthen aldrig. I nogle tilfælde har symptomer dog varet i helt op til 3 år. Forståelsen af de patofysiologiske faktorer, der bidrager til langtidseffekter af COVID-19, er afgørende, især hvad angår de medfølgende blodabnormaliteter," forklarer Resia Pretorius.
Mekanismerne bag long COVID
Resia Pretorius og hendes team har gjort banebrydende opdagelser vedrørende mekanismerne bag long COVID. Deres forskning fokuserer på mikrokoagulering som et centralt fænomen i udviklingen af tilstanden.
"Allerede under den første bølge i 2020 sagde min kliniske samarbejdspartner, Jaco Laubscher, en læge specialiseret i intern medicin i Stellenbosch, Sydafrika, at long COVID er en trombotisk tilstand - altså en blodsygdom. Det er altså ikke kun en viral lungebetændelse, som alle troede. Long COVID er drevet af inflammatoriske molekyler, især spike-proteinet. De her molekyler forårsager en overaktivering af blodplader, hvilket fører til dannelse af mikroskopiske blodpropper, der fanger en masse inflammatoriske molekyler og forstyrrer forskellige fysiologiske processer," siger Resia Pretorius.
Et internationalt samarbejde med medforfatteren Douglas Kell, professor og Research Chair in Systems Biology at the Department of Biochemistry, Cell & Systems Biology på University of Liverpool, Storbritannien, og Associated Scientific Director på Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Technical University of Denmark, Kongens Lyngby, har videreudviklet teorierne om long COVID på baggrund af data.
"Vores forskning på plasma fra personer, der lider af long COVID, viser en betydelig forekomst af mikroblodpropper bestående af uopløselig amyloidfibrin, som effektivt fanger andre proteiner, og dermed er de en helt central faktor i vedholdenheden af long COVID-symptomerne. De her mikroblodpropper har potentiale til at blokere vores kapillærer og dermed forstyrre gennemstrømning af røde blodlegemer og forhindre udveksling af ilt i fx lungerne. Denne underliggende mekanisme giver en god forklaring på de vedvarende observerede symptomer og manglen på spontan bedring," forklarer Douglas Kell.
Mikroblodpropper i alle personer med long COVID
For nogle år tilbage gjorde forskerne en fascinerende opdagelse omkring fibrinogen, det protein der er involveret i dannelse af blodpropper. Fibrinogen danner normalt i forbindelse med blodpropper store ordnede netværk af kemiske kæder - kendt som fibrin. Men forskerne fandt til deres overraskelse, at fibrinogen i visse tilfælde kan danne en unormal amyloid form, som dem man kender fra fx Parkinsons sygdom.
"Denne usædvanlige amyloid-form af fibrin fører til dannelse af mikroblodpropper, der har en vis modstand mod kroppens naturlige nedbrydning. Det kan føre til, at immunsystemet fejlagtigt producerer antistoffer mod sig selv, hvilket fører til en kaskade af inflammatoriske - betændelsesagtige processer. Den proces skaber en ond cirkel, der ligner flere post-virale syndromer og den alvorlige multisymptom sygdom myalgisk encephalomyelitis - også kendt som kronisk træthedssyndrom" siger Douglas Kell.
Det er ret enkelt at se disse mikroblodpropper i blodplasma ved hjælp af thioflavin T farvestof og et grundlæggende fluorescensmikroskop. Forbløffende nok findes disse mikroblodpropper hos alle personer med long COVID.
"Midt i det forskelligartede virvar af symptomer ved long COVID, kan disse amyloide fibrin-mikroblodpropper faktisk forklare såvel åndenød, træthed, hjerne-tåge, vævsskader, inflammation og koagulopatier," tilføjer Douglas Kell.
Den stigende dannelse af mikroblodpropper kan hindre transporten af røde blodlegemer til kapillærerne, hvilket fører til nedsat iltudveksling både i lungerne og hjernen. Undersøgelse af blodplasma-prøver fra personer i Sydafrika, der tidligere havde haft COVID-19, viste at talrige mikroblodpropper var til stede hos dem, der havde haft alvorlig sygdom, såvel som dem der forblev asymptomatiske.
"På grund af disse fund, foreslår vi at skelne mellem to COVID-19 tilstande: alvorlig akut COVID-19, som primært påvirker ældre mænd, og long COVID, som til gengæld primært påvirker præmenopausale kvinder," fortæller Douglas Kell.
En vedvarende cyklus af inflammation og koagulering
I et internationalt samarbejde - sammen med Resia Pretorius - har Douglas Kell vist, at dannelse af unormale amyloidfibrin-mikroblodpropper kan udløses af selve SARS-CoV-2 spike-proteinet, selv når det introduceres i kunstig rekombinant form til normalt plasma.
"Disse mikroblodpropper kan give anledning til nye antigener, der kan få immunsystemet til at danne autoantistoffer, hvilket potentielt kan forværre symptomerne. Ved at forstå betydningen af disse mikroblodpropper kan vi bane vejen for udviklingen af en effektiv tilgang til at behandle long COVID og relaterede tilstande som fx kronisk trætheds-syndrom," forklarer Resia Pretorius.
Desuden indeholder mikroblodpropper molekyler, der hindrer korrekt opløsning af blodpropper, hvilket forværrer skaden på endotelcellerne - det cellelag, som beklæder indersiden af lymfe og blodkar og hjerte - og og fortsætter cyklussen af inflammation og koagulering.
"Mikroblodpropper spiller en afgørende rolle i long COVID. Disse mikroblodpropper fanger inflammatoriske molekyler, forstyrrer normale fysiologiske funktioner og bidrager til omfattende skade på endotelceller. At lære at fjerne mikroblodpropper og hyperaktivering af blodplader er derfor afgørende for bedringen af personer med long COVID," understreger Douglas Kell.
Manglende accept og forståelse af long COVID
Resia Pretorius fremhæver vigtigheden og store fordel ved tidlig intervention og behandling, især i den akutte fase af COVID-19. Ved at identificere blodpropper og endotelbeskadigelse i den akutte fase kan klinikere igangsætte passende behandling, potentielt forhindre udviklingen af long COVID. Antikoagulantbehandling har vist lovende resultater med hensyn til at forhindre dannelse af mikroblodpropper og reducere hyperaktivering af blodplader.
"Hvis vi forhindrer dannelse af mikroblodpropper og hyperaktivering af blodplader, giver vi kroppen en chance for at komme sig og mindske skaden på endotel-lagene. Tidlig behandling fx antikoagulanter kan være afgørende for at forhindre long COVID. Vi er dog nødt til at undersøge disse behandlingsstrategier til bunds gennem kliniske forsøg for at fastslå deres effektivitet," siger Douglas Kell.
Under den første pandemiske bølge i 2020 forsøgte forskere i Sydafrika at give personer med akut COVID-19 en kombination af forskellige antikoagulanter, og de udviklede aldrig long COVID.
"De klarede sig meget bedre end den ubehandlede befolkning der i øvrigt fik samme behandling. Så jeg mener, at vi fra den akutte fase og frem, skal se nærmere på blodpropper i stedet for - som nu - tro at det er psykologisk. Brugen af forskellige metoder til at afgøre, om der er blodproppatologi i den akutte fase, er i øjeblikket afgørende for behandlingen," uddyber Resia Pretorius.
Vi skal anerkende, at dette er fortid nu
Desværre er det videnskabelige og medicinske samfund delt i forståelsen af long COVID. I deres nye review identificerer forskerne to grupper: dem, der nærmer sig tilstanden ud fra en fysiologisk og biokemisk synsvinkel, og dem der opfatter det primært som en psykologisk tilstand, ligesom det - ifølge forfatterne - lige så fejlagtigt skete for myalgisk encephalomyelitis - det kroniske træthedssyndrom.
"Den sidstnævnte gruppe har tendens til at bebrejde patienten og tilskrive sygdommen psykologiske faktorer i stedet for at anerkende dens biokemiske og fysiologiske grundlag, som jeg er helt overbevist om. Denne manglende accept og forståelse af long COVID har betydelige konsekvenser for de berørte mennesker. De har ofte svært ved at få optimal behandling på grund af manglende konsensus - ligesom der ikke udvikles effektive terapier," forklarer Douglas Kell.
Ifølge Resia Pretorius burde akut COVID være blevet behandlet som en tilstand i blodet fra begyndelsen af pandemien, så folk ikke udviklede vedvarende koagulationspatologi. Dog må vi anerkende, at dette er fortid nu.
"Men en vis procentdel af de personer der får Omicron vil også få long COVID, hvis vi ikke behandler dem. Så der er stadig en chance for at behandle den akutte fase med antikoagulanter. Alligevel gør vi det stadig ikke. Man fortæller stadig folk at gå hjem, hvile, indtage masser af væsker og tage C-vitamin. Og man håber så, at de vil komme sig," tilføjer Resia Pretorius.
Ikke længere en ensom stemme
Forkert diagnose og anvendelse af uhensigtsmæssige behandlinger forværrer problemet yderligere. Resia Pretorius argumenterer derfor for, at nøjagtig og udbredt diagnose-metodik er afgørende sammen med implementering af korrekte behandlingsmuligheder, der kan forbedre menneskers tilstand. Hun fremhæver det presserende behov for kliniske forsøg for at validere disse behandlingsmetoder.
"Vi har ordentlige diagnostiske metoder og behandlingsmuligheder, der virker og ser ud til at hjælpe folk med at komme sig. Så vi har brug for bred implementering af diagnostik og kliniske forsøg for at validere disse tilgange," understreger Resia Pretorius.
Modstanden mod at acceptere long COVID som en fysiologisk sygdom stammer fra fastgroede overbevisninger og tidligere manglende de diagnostiske redskaber. Resia Pretorius anerkender den svære kamp foran dem med at ændre perspektiver, men hun er alligevel optimistisk. Hun understreger vigtigheden af oplysningskampagner, videnskabelige konferencer og åben dialog blandt sundhedspersonale.
"At udfordre konventionel tænkning og blive enige og nye og innovative tilgange giver håb om en mere forenet forståelse og bedre behandlingsresultater for long COVID. Vi gør fremskridt, og vi er ikke længere alene i denne kamp. Forskning, konsensus og oplysning spiller en helt afgørende rolle i at ændre perspektivet og sikre, at long COVID anerkendes og behandles som en fysiologisk sygdom," forklarer Douglas Kell.
Læger skal være opmærksomme
Long COVID fortsætter dog stadig med at skabe betydelige udfordringer for enkeltpersoner, sundhedssystemer og det videnskabelige samfund. For Resia Pretorius er det først og fremmest den fortsatte forskning, der skal give nødvendige indsigt i de biokemiske mekanismer, der ligger til grund for long COVID, og hun fremhæver vigtigheden af at anerkende mikrokoagulering og hyperaktivering i blodet som centrale faktorer.
"Det er et globalt problem, og tendensen til at afvise folks oplevelser som psykologiske, får dem til at tvivle på sig selv. Alligvel tøver klinikerne stadig med at tackle problemet, fordi udbredte diagnostiske værktøjer mangler. Jeg har aldrig set så stort et dilemma før i det videnskabelige og medicinske samfund," siger Resia Pretorius.
Ifølge Resia Pretorius er det nu afgørende at skabe bred opmærksomhed, så alle læger bliver opmærksomme på og accepterer fænomenet long COVID ved at ændre fortællingen fra psykologisk til fysiologisk, øge opmærksomheden og gå ind for tidlig intervention og passende behandling.
"Long COVID er ikke noget mystisk eller uforklarligt. Al information er linet op lige foran os. Så observer patienter vurder deres koagulering og udfør relevante tests. Evaluer dem klinisk, så vil det være tydeligt for alle læger, at der er tale om blodkoagulering. Det er ikke noget magisk. Lyt til, hvad de klager over, og prøv at behandle dem ud fra det. Så er der håb om forbedrede resultater og en bedre livskvalitet for mennesker med long COVID," konkluderer Resia Pretorius.
