Tarmmikrobiomet har afgørende indflydelse på udvikling af kroniske sygdomme. Det sidste årti er vores forståelse af det komplekse samspil mellem tarmens økosystem og vores helbred blevet udvidet. Med den nye forståelse følger håb om, at der kan udvikles nye mikrobiota-baserede behandlinger baseret på afføring fra donorer. Håbet forfølges i både den akademiske verden og i den industrielle sektor og skaber helt nye veje for innovation. Samtidig rejser det spørgsmål om etik og menneskerettigheder.
Afføring har i årtusinder indgået i medicinske behandlinger. Skriftlige kilder fra 300-tallets Kina og fra oldtidens Egypten beskriver, hvordan afføring fra mennesker og særlige dyr indgik i behandlinger af alskens lidelser. I moderne tid beskrev den amerikanske kirurg Ben Eiseman i 1958 for første gang, hvordan fire svært syge patienter med alvorlig tarmbetændelse blev helbredt over night efter rektale indhældninger med afføring fra raske donorer.
I 2013 kom gennembruddet for afføring som behandling, da en hollandsk forskergruppe i New England Journal of Medicine offentliggjorde resultaterne fra et randomiseret klinisk forsøg, der var blevet afbrudt før tid på grund af de banebrydende resultater: 15 af 16 patienter, der havde fået donorafføring via en sonde gennem næsen til tyndtarmen, var blevet raske fra gentagen infektion med Clostridioides (tidligere Clostridium) difficile, mens det samme kun gjaldt 7 af 26, som havde fået højdosis antibiotika.
Siden har yderligere otte randomiserede kliniske studier og en metaanalyse fastslået den kliniske evidens for anvendelsen af fækal mikrobiota transplantation (FMT) – eller donation med afføring – hos denne patientgruppe.
Kliniske forskere står nu på spring for at undersøge, om FMT kan anvendes ved andre tilstande såsom kronisk inflammatorisk tarmsygdom, dekompenseret levercirrose og bærertilstand med multiresistente mikroorganismer. I skrivende stund er der mere end 200 igangværende kliniske studier med FMT verden over, herunder i Danmark.
Fæcesdonorers menneskerettigheder
Anvendelse af afføring som behandling stiller krav til logistik og sikkerhed. Blodbankerne har en hundredårig tradition for at passe godt på frivillige donorer og sikre ”donorsagen”: at frivillige og ulønnede donorer år ud og år ind og i en større sags tjeneste lader sig tappe for blod, plasma, knoglemarv og nu også afføring. I Danmark indgår også blodbankerne som en aktiv medspiller i udviklingen af FMT som en patientsikker, driftssikker og skalérbar behandlingsform inden for det offentlige hospitalsvæsen.
En behandling, der med en effekt på over 90 % vender op og ned på prognosen for en livstruende sygdom, rummer samtidig en betydelig potentiel sundhedsøkonomisk gevinst. Dette rejser spørgsmål om, hvordan den sundhedsøkonomiske gevinst skal forvaltes, og hvad markedsværdien for en sådan behandling mon kan være. Og kan man overhovedet markedsføre frivilligt doneret afføring?
Hvad, for eksempel, med donorernes retssikkerhed? Kan afføring misbruges?
De basale menneskerettigheder skal sikre, at mennesker og deres bestanddele ikke bliver genstand for handel. Dette princip er indlejret i EU’s celle- og vævsdirektiv og den tilsvarende danske vævslov, hvorefter alle vævsbanker – herunder de danske blod- og fæcesbanker – reguleres.
Princippet er udførligt beskrevet i Europarådets tekniske guide for anvendelsen af væv og celler til human applikation, udgivet af European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM.
Foto: Simon Mark Dahl Baunwall
Bakterier som medicin
Når rettighederne er på plads, melder næste spørgsmål sig. Hvordan skal det ske? Bliver det en slags superafføring på pilleform? Kan man forestille sig standardiserede produkter, der har ophav i menneskeafføring og som søges markedsført på kommercielle vilkår?
Donorafføringsprodukter kan være rendyrkede kulturer af særlige mikroorganismer, berigede koncentrater eller på anden vis standardiserede produkter, som anvendes ved behandling af sygdom og på den måde opfylder alle kriterier for at måtte kaldes lægemidler, med den deraf følgende ret til beskyttet markedsføring, eller markedseksklusitivitet.
Det rejser det principielle spørgsmål, om tarmbakterier er medicin eller væv, eller noget helt tredje.
Dyrkede mikroorganismer, der indtages med helbredsfremmende sigte, betegnes traditionelt probiotika. De sælges som fødevarer og kosttilskud, og de ledsages ikke af sundhedsanprisninger eller instruktion om anvendelse ved særlige sygdomme.
Mikroorganismer, der anvendes og markedsføres med definerede terapeutiske formål, betegnes som live biotherapeutic drugs, og den eksperimentelle anvendelse af specifikke mælkesyrebakterier som ledsagende behandling af ufrivillig barnløshed er et af de første eksempler på dette.
Den største risiko
Anvendelsen af donorafføring til behandling af sygdomme adskiller sig på vigtige områder fra både probiotika og live biotherapeutic drugs. Ved fæcestransplantation anvendes alene afføring fra én donor, hvor processering af afføringen alene har som formål at gøre afføringen egnet til indgift i en patient, enten via en sonde eller i kapsler.
Anvendelsen sker i regi af vævscentre på de offentlige hospitaler, der varetager alle skridt fra rekruttering af donorer over donorscreening, laboratorieprocessering og opbevaring og til patientbehandling og opfølgning samt registrering og behandling af komplikationer, der kan opstå på kort eller langt sigt.
I enhver anvendelse af donorafføring indgår en afvejning af gevinst og risiko. Hos patienter med gentagen Clostridioides difficile-infektion er denne afvejning umiddelbart ukontroversiel.
Den eneste nævneværdige risiko ved behandlingen er, hvis behandlingen ikke virker.
Tilbagekomst af infektionen er en den væsentligste alvorlige uønskede hændelse. Ved ikke-livstruende tilstande må behandlingsalternativer afvejes og undersøges i forhold til hinanden og etiske og sundhedsøkonomiske aspekter inddrages.
Yin, yang og den brune guldåre
Udviklingen af tarmmikrobiota-baserede produkter i USA sker i en tilspidset balance mellem akademiske centre, der i klinisk drift og forsker-initierede kliniske forsøg tilbyder patienter fæcestransplantation, mens industrielle aktører advokerer for markedseksklusivitet for at sikre inklusion i de studier, der er påkrævede for at kunne søge markedsføringstilladelse. Netop dette fik en af de industrielle parters repræsentant til på en offentlig høring i Federal Drug Adminstration (FDA) at bede FDA standse de akademiske institutioners anvendelse af fæcestransplantation. Jeg håber, at udviklingen kan gå en anden vej i Europa.
Mens man i USA alene har en produktorienteret lovgivning, der tvinger alle parter til at tænke i beskyttelse af egne aktiviteter, findes i Europa i tillæg en procesorienteret lovgivning i form af celle- og vævsdirektivet (directive 2004/23/EC).
Den sikrer via et gennemgående overvågningssystem både de frivillige donorers basale rettigheder og patienters lige og frie adgang til en behandling, der har vist sig livreddende.
Den type lovgivning giver ydermere forskere og industri i Europa en unik chance for at skabe innovation ved udvikling af mikrobiota-baserede behandlinger.
Balancen mellem akademisk baseret innovation med transparent vidensdeling på den ene side og forfølgelsen af industrielle, kommercielle interesser på den anden side rummer potentielt en iboende konflikt. Samtidig giver netop denne dualisme, der er blevet sammenlignet med Yin og Yang, en grobund for synergetisk innovation.
Begge parter har unikke og forskellige muligheder for innovation. Parallelle eller serielle innovationsprocesser og forskningsmæssige samarbejder vil potentielt rumme langt den største mulighed for at ramme den guldåre, som anvendelse af menneskets brune tarmindhold bliver udråbt til at være.
