To proteiner kobles til hjertesvigt hos gravide

Det er ekstremt sjældent, men gravide udvikler indimellem hjertesvigt. For nogle bliver det så alvorligt, at en hjertetransplantation kan blive nødvendig.

Men hvad er det, der får et ellers sundt hjerte til at svigte under graviditeten? Forskere har nu identificeret centrale molekylære forandringer i hjertet. Studiet viser, at niveauerne af to proteiner fra immunforsvaret er forhøjede hos kvinder med hjertesvigt og sandsynligvis spiller en afgørende rolle, hvilket peger på, at sygdommen opstår i samspillet mellem hjertet og immunforsvaret.

Opdagelsen kan gøre det lettere at identificere kvinder med høj risiko for hjertesvigt under graviditeten og på sigt bane vej for nye behandlinger, siger forskerne.

“Med dette studie får vi en bedre forståelse af mekanismerne bag hjertesvigt blandt gravide, og hvordan denne type hjertesvigt adskiller sig fra andre. Håbet er, at vi på sigt kan finde ud af, hvilke gravide der udvikler hjertesvigt, og hvorfor, og at der kan udvikles lægemidler målrettet de underliggende mekanismer,” fortæller professor Alicia Lundby fra Biomedicinsk Institut ved Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Molecular & Cellular Proteomics.

Et nærmere kig på hjertets proteiner

Hjertesvigt blandt gravide – peripartum kardiomyopati (PPCM) – er heldigvis så sjældent, at de fleste aldrig har hørt om det.

For de ganske få, der rammes under eller umiddelbart efter graviditeten, kan det dog få fatale konsekvenser.

Der er stadig begrænset viden om tilstanden – hvorfor naturlige forandringer i hjertet under graviditet i nogle tilfælde udvikler sig til hjertesvigt, og hvordan PPCM adskiller sig fra andre typer.

Alicia Lundby og hendes kolleger arbejder på at udvikle og anvende værktøjer til bedre at forstå, hvad der sker i hjertet under sygdom. Målet er at identificere de molekylære forandringer, der driver hjertesygdom, og dermed også relevante lægemiddelmål til videre klinisk forskning.

Forskerne satte sig for at undersøge, hvad der ændrer sig i hjertet, når PPCM udvikler sig.

“Vi vil gerne forstå, hvad der driver sygdommen på molekylært niveau, så vi på sigt kan bidrage til mere målrettede behandlinger og diagnostik,” forklarer Alicia Lundby.

Analyse af proteiner i hjertevæv

For at finde svar undersøgte forskerne proteinindholdet i hjerteprøver fra både kvinder med PPCM, kvinder med andre former for hjertesvigt og raske kvinder.

Da det er vanskeligt at tage prøver fra hjertet, stammede materialet fra kvinder, der havde gennemgået en hjertetransplantation, eller fra raske kvinder, der var afgået ved døden.

Forskerne benyttede avancerede omics-teknikker, som de selv har været med til at udvikle, til at undersøge forandringer i hjertevæv.

Teknikkerne gør det muligt både at identificere de proteiner, der findes i vævet, og at måle deres relative mængder.

“Med vores teknikker kan vi undersøge forskelle mellem de tre grupper af kvinder for at se, om der er forskelle på proteinniveau, som adskiller de kvinder, der udvikler hjertesvigt i forbindelse med graviditet,” siger Alicia Lundby.

To proteiner kobles til hjertesvigt

Først lignede billedet det kendte: et stort overlap med andre former for hjertesvigt. Men så tegnede der sig et mere tydeligt mønster: hos kvinder med PPCM var omkring 50 proteiner ændret – enten forhøjede eller sænkede.

I dette mønster træder to proteiner særligt frem. Det drejer sig om chymase og carboxypeptidase A3.

Begge proteiner er involveret i aktiveringen af immunforsvarets såkaldte mastceller.

I videre analyser undersøgte forskerne blod fra kvinder med PPCM, andre former for hjertesvigt og raske gravide. Her fandt de forhøjede niveauer af chymase hos kvinder med PPCM, hvilket tyder på, at signalet ikke kun er lokalt i hjertet og ikke er drevet af graviditet alene.

Og mønsteret holdt: fundene blev bekræftet i et uafhængigt datasæt, hvor forskere havde undersøgt, hvordan gener omsættes til proteiner i hjertet hos kvinder med PPCM – hvilket styrker hypotesen om, at immunaktivitet kan være med til at drive sygdommen.

“Vores fund er klinisk relevante, fordi de peger på et konkret lægemiddelmål og kan hjælpe med at identificere kvinder med høj risiko for PPCM,” forklarer Alicia Lundby.

Eksisterende lægemidler kan måske allerede bruges

Alicia Lundby forklarer, at forskerne nu vil arbejde videre med resultaterne og validere dem i yderligere datamateriale.

Udfordringen ved en sjælden sygdom er, at resultaterne er svære at bekræfte i patientgrupper, der er store nok til at fastslå klare årsagssammenhænge.

Forskerne vil også undersøge nærmere, hvorfor forhøjede niveauer af de identificerede proteiner hænger sammen med udviklingen af hjertesvigt.

Indtil videre har de vist, at chymase og carboxypeptidase A3 påvirker hjertemuskelcellerne – muligvis ved at ændre signalering og vævsstruktur – men præcis hvordan er endnu uklart.

Der findes allerede lægemidler, der retter sig mod mastceller og deres proteinudskillelse – netop den mekanisme, som studiet peger på – og som kan dæmpe de signalstoffer og enzymer, der påvirker hjertet. De er dog endnu ikke undersøgt i PPCM.

“Vores mål er at samarbejde med kliniske netværk, der behandler kvinder med PPCM, og gennem disse igangsætte en større undersøgelse af sammenhængen mellem PPCM og mastcelleproteiner. Hvis vi kan bekræfte sammenhængen, vil det være både interessant og relevant at undersøge, om disse lægemidler kan have et klinisk potentiale i behandlingen af kvinder med PPCM,” siger Alicia Lundby.

Hun understreger, at hendes arbejde fokuserer på at udvikle teknikker til proteinanalyse, og at der stadig er et betydeligt spring fra laboratorieforskning til kliniske forsøg på mennesker.

“Vi udvikler og anvender nye teknologier til at forstå de grundlæggende mekanismer i hjertet. Vores teknikker har taget et årti at forfine, men giver nu robuste målinger og unik indsigt på molekylært niveau. På længere sigt kan det bane vejen for bedre diagnostik og mere målrettet behandling,” afslutter Alicia Lundby.