Supercomputere og enorme mængder data gør forskere klogere på type 2-diabetes

To personer med en diagnose med type 2-diabetes har måske på papiret den samme sygdom, men hvis man kigger på deres sygdomshistorik og sygdomskarakteristika, kan mekanismer og årsager se meget forskellige ud.

Den ene har måske udviklet sygdommen hurtigt, mens den hos den anden er kommet snigende.

Den ene er måske blevet blind på grund af type 2-diabetes eller slås med andre sygdomsrelaterede problemer, men den anden ikke har nogen følgesygdomme.

Den ene er måske genetisk disponeret for at få type 2-diabetes og har en familiehistorik på området, mens den anden ikke er og ikke har det.

Alligevel forstås og behandles begge patienter ens, men det vil et nyt stort forskningsprojekt gøre op med.

Ved hjælp af supercomputere og gigantiske mængder data vil forskerne fra blandt andet Københavns Universitet, Rigshospitalet og Danmarks Statistik identificere koblinger mellem sygdomme og sygdomsforløb for en lang række sygdomme, som vi i dag kategoriserer ens, selvom de udviklingsmæssigt er meget forskellige.

Opdagelserne i forskningsprojektet kan bruges til at optimere behandlinger og forebyggende tiltag for patienter, foreslå nye lægemidler samt at designe bedre kliniske forsøg.

"Projektet handler om at forstå sygdomsforløb. Tit fokuserer man kun på forskellene på de personer, som får en sygdom, og dem, der ikke gør. Men der er store forskelle i den måde, som folk udvikler sygdomme på, og de forskelle vil vi gerne identificere, så vi kan forstå sygdommene bedre og også behandle folk bedre," forklarer lederen af forskningsprojektet, professor og forskningschef Søren Brunak fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet.

Søren Brunak har sammen med sine samarbejdspartnere modtaget 60 millioner kroner fra Novo Nordisk Fonden til over de næste seks år at dykke dybere ned i forståelsen af en lang række sygdomme.

Vil kigge på sygdomme fra flere forskellige vinkler

Overordnet set vil forskerne bag det nye projekt udnytte store mængder data til at besvare en lang række spørgsmål relateret til udvikling af sygdom:

• Hvordan udvikler sygdommen sig for den enkelte patient over tid, og kan man rubricere folk efter deres forudgående sygdomsforløb?

• Er nogle sygdomme kendetegnet ved, at de i et kronologisk forløb er koblet sammen med andre og ikke umiddelbart relaterede sygdomme?

• Hvordan ser tingene ud på det genetiske plan og på proteinniveau?

Søren Brunak forklarer, at det er ret unikt, at vi i Danmark har muligheden for at samle så store mængder data til at belyse disse spørgsmål og over så lang tid, som forskerne bag det nye projekt har.

Årsagen er, at vi i 1968 hver især fik et personnummer, og med det personnummer kan alle vores personlige data, eksempelvis sygdomshistorik, personlig indkomst, adresse, antal ægteskaber, osv. forbindes.

I 1977 blev Landspatientregistret etableret, og det betyder, at forskerne i Søren Brunaks forskningsgruppe kan gå op til 43 år tilbage i tiden og finde ud af, hvad der helbredsmæssigt er gået forud i sygdomsudviklingen hos personer med eksempelvis kræft, type 2-diabetes eller Alzheimers.

"Vi har mulighed for at undersøge sygdomsudviklingen over det lange forløb, og ikke kun fra når de første tegn viser sig. Og når det gælder forskellige sygdomme, vil vi gerne behandle udviklingen af sygdommen, eksempelvis udviklingen af type 2-diabetes, så tidligt som muligt. For at vi kan det, har vi brug for at finde nogle sygdomsmarkører tidligt, og disse markører kan som eksempel være forskellige andre sygdomme, tidligere behandling eller skavanker, som opstår i et mønster op imod diagnosen med type 2-diabetes," forklarer Søren Brunak.

Supercomputer finder genetiske koblinger mellem uafhængige sygdomme

Alt den data, som forskerne indsamler, blive fodret ind i en supercomputer, der kan finde mønstre i store datasæt.

Data fra patientjournalerne rummer både beskrivelser af sygdomsforløb, lægemidler i forskellige doser og biokemiværdier. Når computeren tygger sig gennem data, kan den finde mønstre, der ellers ville være umulige at opdage.

Det kan være, at computeren som eksempel finder ud af, at mange mennesker oplever et høretab forud for udvikling af cancer eller type 2-diabetes.

Biokemiværdierne fra patientjournalerne indeholder også i visse tilfælde genetisk information og information om kroppens proteinniveauer.

På den måde kan supercomputeren også identificere, om givne gener spiller ind i flere forskellige sygdomme, der ikke umiddelbart ser ud til at være koblede, og om der er en særlig rækkefølge i sygdomsudviklingen.

I tilfældet med høretab og type 2-diabetes hænger sygdommene ikke umiddelbart sammen, men fælles gener kan alligevel have indflydelse på udviklingen af dem begge, hvis de som eksempel viser sig at være koblede.

Irregulær menstruation går forud for brystkræft

Søren Brunak forklarer, at to sygdomme kan være koblede på det genetiske plan på forskellige måder.

For det første kan gener med bestemte varianter være ophav til den ene sygdom, der efterfølgende øger risikoen for udvikling af den anden sygdom. Det kan som eksempel være metabolisk syndrom, der går forud for udvikling af type 2-diabetes.

Her kan læger ved at behandle sygdommene i den rigtige rækkefølge afhjælpe begge tilstande ved blot at behandle den ene.

Tilfældet kan også være, at ét gen øger risikoen for to forskellige sygdomme, så hvis man kun behandler den ene sygdom, vil det ikke afhjælpe den anden.

Leder et gen til både høretab og type 2-diabetes, hjælper det med andre ord ikke på type 2-diabetes at behandle høretabet.

I det nye forskningsprojekt har forskerne allerede publiceret data, der viser, at mange kvinder, som udvikler brystkræft, forudgående for sygdommen har oplevet irregulær menstruation.

Det er den slags fund, der kan lede til bedre behandlinger og diagnoser.

"Data benyttes til at finde en korrelation. Vi kan ikke sige, at det ene leder til det andet, men man kan forestille sig, at de to ting på den ene eller anden måde hænger sammen, og derfor kan det måske være relevant at screene kvinder med irregulær menstruation lidt oftere for brystkræft. Mange andre sygdomme har formentlig mindre tydelig relation til de sygdomme, som personerne ender op med. Det kan være, at de deler et gen på en måde, som vi ikke regnede med. Mange sygdomme kommer i en tilfældig rækkefølge, men i det her projekt fokuserer vi på dem, der ser ud til at have en retning fra en sygdom til en anden, og den retning kan vores supercomputere identificere ud fra de data, som vi putter i dem," siger Søren Brunak.

Bloddonorstudie bidrager med data fra 150.000 raske danske bloddonorer

Ud over data fra Landspatientregistret og mange andre registre har samarbejdspartnerne i projektet også adgang til andre unikke data, der kan berige forståelsen af sygdomsudvikling.

En af samarbejdspartnerne er overlæge og professor Henrik Ullum, der er med til at lede Det Danske Bloddonorstudie, hvor forskerne har indsamlet blodprøver fra danske bloddonorer i 10 år.

Det unikke ved bloddonorstudiet er, at for at blive bloddonor skal man være rask, og derfor er bloddonorerne generelt mere raske end et gennemsnit af den danske befolkning.

I et forskningsøjemed betyder det, at der ikke er så meget ”støj” på linjen i form af forskellige sygdomme, som folk lider af.

Dog bliver nogle mennesker uundgåeligt syge, hvis man følger dem over lang tid, så en del af de 150.000 danske bloddonorer, som gennem de seneste 10 år har givet tilladelse til, at forskerne må benytte en smule af deres blod til forskning, har i den mellemliggende periode udviklet cancer, type 2-diabetes, hudsygdomme og alt muligt andet.

"Så vi er i den situation, at de er raske til at starte med, og vi kender til deres sygdomshistorik for de seneste 10 år, og vi har regelmæssige blodprøver fra dem alle sammen. Alt sammen kan vi studere nærmere for at lede efter markører for sygdomsudvikling," fortæller Søren Brunak.

Vil undersøge forskelle i metabolitter, gener og proteiner

Mere specifikt vil forskerne genomsekventere arvematerialet fra de mange blodprøver.

Forskerne vil ikke sekventere hele genomet, men blot lede efter variation i folks genomer i én million nedslagspunkter på arvematerialet.

Ved hjælp af de én million nedslagspunkter kan forskerne danne sig et overblik over de forskellige bloddonorers genetik, og det overblik kan de bruge til at lede efter genetiske årsager til udvikling af forskellige sygdomme.

Forskerne analyserer også blodet for niveauer af proteiner og forskellige metabolitter og sammenligner desuden med sygdomshistorik i familien for at finde mønstre, der kan benyttes til at forudsige, om den ene eller anden person vil udvikle en sygdom.

"Vi kigger bredt efter mønstre i alle former for data. Finder vi, at niveauerne af en given metabolit eller et protein i blodet i sammenhæng med nogle specifikke gener er koblet til øget risiko for udvikling af cancer, gigt eller en neurologisk sygdom, kan det bruges diagnostisk og til bedre at forstå sygdommene," siger Søren Brunak.

Danmarks Statistik bidrager med særlige data til forskningsprojekt

Den tredje partner i forskningsprojektet er Danmarks Statistik, hvor arbejdet ledes af professor Laust Hvas Mortensen.

I projektet kommer Danmarks Statistik med data, der rækker langt ud over sygejournalerne og ind i folks hjem.

De kommer blandt andet med Smartmeter-data, som er monitorering af folks el- og vandforbrug, og forskerne ønsker på sigt at se, hvad sammenhængene med disse data er.

Et Smartmeter måler på strøm- eller vandforbruget i husstanden hvert kvarter, og dermed kan smartmeter-data fortælle noget om, hvornår folk står op eller går i seng.

Data kan også fortælle, om nogle personer i en husstand har tendens til at stå op om natten og dermed få en forstyrret søvn, hvilket i forvejen er kendt for at være risikofaktor for udvikling af en lang række sygdomme.

"Ganske vist går data ikke på enkeltpersoner, men på husstanden, men det giver os nogle helt særlige data, som vi på sigt gerne vil koble sammen med data fra de mere helbredsrelaterede datakilder," siger Søren Brunak.

Data fra Danmarks Statistik inkluderer også, om folk kommer tilbage i arbejde efter et sygdomsforløb, mens kasseboner kan fortælle, hvad folk, der bor i et bestemt område, i gennemsnit putter i indkøbskurven i det lokale supermarked.

Én sygdom kan komme ad mange forskellige forløb

Mens supercomputeren danner sig et overblik over de ekstremt mange data, den skal jonglere med, beder forskerne den om at dele folk op i undergrupper, der over tid følger det samme sygdomsforløb.

Nogle mennesker er måske kendetegnet ved, at de først udvikler forskellige hudsygdomme, så tarmsygdomme og til sidst type 2-diabetes.

Andre kan være kendetegnet ved, at de er overvægtige og har et højt alkoholforbrug, inden de udvikler sygdommen.

En tredje gruppe kan være kendetegnet ved, at de har samme risikogener eller samme mønster i deres proteiner i blodet, inden de udvikler type 2-diabetes.

"Folk kan være meget mere forskellige, end hvad sygdommene i sig selv siger. Måske er det, som vi i dag betegner som én sygdom, i virkeligheden forskellige sygdomme, der bør behandles forskelligt. Det er hele ideen med det, som vi kalder for præcisionsmedicin, hvor medicin skal gives individuelt og personligt i forhold til den underliggende sygdomsudvikling for den enkelte patient," siger Søren Brunak.

Kvinder bliver i gennemsnit diagnosticeret med sygdom fire år senere end mænd

De to største undergrupper af patienter inden for næsten alle sygdomme er mænd og kvinder, men alligevel skelnes der ikke altid tilstrækkeligt mellem forskellene hos de to køn i diagnose og behandling.

I det igangværende studie undersøgte forskerne, om der er forskel på den måde, som mænd og kvinder udvikler en lang række forskellige sygdomme som hjerte-kar-sygdomme og stofskiftesygdomme.

Dette studie viste, at kvinder på tværs af sygdomme, som begge køn kan få, gennemsnitligt får en diagnose fire år senere end mænd.

Søren Brunak fortæller, at det i princippet er en god ting, fordi det viser, at kvinder har flere sygdomsfrie år, men det kan også have betydning for, hvordan man bør diagnosticere og behandle mellem kønnene.

Det er dog vigtigt også at have øje for forskellighederne inden for kønnene. Selvom mænd får hjertesygdomme tidligere og hyppigere end kvinder, er der også nogle undergrupper, hvor det ikke er tilfældet.

Samtidig skrider nogle hjertepatienter hurtigt frem i deres sygdomsforløb, mens andre ikke gør og måske ikke får komplikationer overhovedet.

Alligevel bliver mange hjertepatienter på nogle sygdomsområder behandlet ret ens, hvilket betyder, at nogle patienter er i risiko for at blive overbehandlet.

"Det er endnu et eksempel på, hvordan vi gerne vil bruge de her data til at kunne inddele folk i undergrupper i forhold til det tidsmæssige perspektiv i deres sygdomsforløb. To patienter med en hjertesygdom kan være samme sted i deres sygdomsforløb, men den ene er måske kommet frem til det hurtigt, mens den andens sygdom kun udvikler sig langsomt. Det bør have betydning for, hvor meget vi behandler dem, så vi ikke risikerer at overmedicinere folk," siger Søren Brunak.

Personer med demens lider ofte af både demens og Alzheimers

Søren Brunaks forskergruppe har ligeledes lavet et studie på demensområdet.

Kigger man på data for personer med demens, har nogle fået stillet en Alzheimers-diagnose, der er kendetegnet ved ophobning af plak i hjernen, mens andre har det, der hedder vaskulær demenssygdom. Der er dog også en gruppe på 10 gange så mange patienter, som har en uspecificeret demenssygdom, og man ved ikke, om det er den ene eller den anden.

I det nye studie forsøgte forskerne at skille denne store gruppe af uidentificerede patienter ad ved at kigge ned i gryden af data. Det gjorde de ved blandt andet at aldersinddele dem og se på forskellige potentielle bagvedliggende faktorer i deres sygdomsudvikling.

Alligevel lykkedes det ikke at dele patienterne i den uspecificerede gruppe op i de to veldefinerede grupper.

"Så dukkede der nye oplysninger frem, som pegede på, at folk kunne have de to former for demens oven i hinanden. Det kalder man på engelsk for mixed dementia. Vores forskning, som viste, at man ikke med historikken kunne dele den store patientgruppe op i de to former for demens, peger på, at mange mennesker formentlig lider af begge typer demens oven i hinanden, og at det formentlig er meget mere hyppigt, end vi førhen har antaget," forklarer Søren Brunak.

Studie kan vejlede ved opstilling af kliniske forsøg med Alzheimers-medicin

Det kan have stor betydning, at en anseelig del af de personer, som lider af demens, har begge former for demenssygdom samtidig.

Skeler man som eksempel til forskningen i midler mod Alzheimers, har flere end 100 lægemiddelkandidater fejlet i fase 3-studier, fordi de i sidste ende ikke har haft en tilstrækkelig effekt på sygdommen.

Det er dog en mulighed, at en stor del af de Alzheimers-patienter, der har deltaget i de kliniske forsøg, har haft forskellige former for demens, hvilket gør udfaldet meget mere mudret, når behandlingen kun virker på den ene form for demens og ikke den anden.

"Vi har ikke opfundet mixed dementia-begrebet, men vores studie støtter op om, at mange lider af det, og så kan det måske benyttes til at stille kliniske studier anderledes op, så man tager højde for sygdomsforskellene," siger Søren Brunak.

Nogle diabetespatienter har højere risiko for at dø af blodforgiftning end andre

Inden for diabetesområdet har forskerne også allerede resultater på bordet, og de viser, hvordan store mængder data kan være med til at belyse forskelle mellem patienter med samme sygdom.

For nogle år siden blev der publiceret flere studier om risikoen for dødsfald ved blodforgiftning blandt patienter med diabetes.

Nogle af studierne viste, at patienter med diabetes havde forøget risiko for at dø ved en blodforgiftning, mens andre studier faktisk viste det modsatte.

Ved hjælp af de store mængder data inddelte Søren Brunak og hans kollegaer diabetespatienter i tre grupper, alt efter hvad de ellers sloges med i tilværelsen.

• Den første gruppe havde ikke andre følgesygdomme.

• Den anden gruppe havde andre sygdomme, eksempelvis kræft eller hjertekarsygdomme.

• Den tredje gruppe havde et alkoholmisbrug eller psykiske sygdomme.

Da forskerne analyserede data, så de, at kun gruppen af patienter med type 2-diabetes og psykiske sygdomme havde forøget risiko for at dø af blodforgiftning.

"Det skyldes måske, at folk med psykiske sygdomme ikke er lige så gode til at få taget deres medicin," siger Søren Brunak.

Inddeling af patienter kan benyttes i kliniske forsøg og behandling

Søren Brunaks forhåbninger for forskningsprojektet er, at forskerne får inddelt patienter med primært type 2-diabetes, men også andre sygdomme, i en lang række undergrupper på baggrund af alle de forskellige data, som forskerne råder over.

Undergruppeinddelingerne kan benyttes i kliniske forsøg og til at blive mere skarpe på, hvordan forskellige undergrupper med tilsyneladende samme sygdom bedst kan behandles.

Forskerne arbejder selv på et projekt med hjertepatienter, hvor en del af dem formentlig ikke behøver at blive behandlet med hjertemedicin, men hvor læger endnu ikke kan danne sig et overblik over, hvem der med fordel kan stoppe med at tage medicin, og hvem der så afgjort skal blive ved med at tage den.

"Inden for al behandling er det værdifuldt, hvis man kan inddele folk i risikogrupper og sætte særligt ind over for dem med høj risiko og holde behandlingen lidt igen for dem, der er i lav risiko," siger Søren Brunak.

Søren Brunak modtog i 2017 en Novo Nordisk Foundation Challenge Programme-bevilling til projektet ”Big life-course data analytics for understanding disease initiation and progression in diabetes and its complications".