Stor kortlægning: Sådan leder fysisk aktivitet til bedre insulinfølsomhed

Det er velkendt, at fysisk aktivitetøger insulins virkning over for skeletmuskulaturen, så den bliver bedre til at optage sukker fra blodet.

På den måde beskytter fysisk aktivitetmod udvikling af insulinresistens og ultimativt type 2-diabetes.

De underliggende mekanismer bag både insulinresistens og de positive effekter af fysisk aktiviteter dog stadig for en stor dels vedkommende ukendte, men det ændrer sig nu, efter forskere med en ny teknologi har kortlagt de fundementale molekylære ændringer i skeletmuskulaturens signalveje.

Ifølge en af forskerne bag studiet peger resultaterne på en lang række potentielle mål at rette nye lægemidler imod.

”Inden for behandling af insulinresistens og type 2-diabetes har de store lægemiddelproducenter længe haft fokus på bugspytkirtlen og leveren, når de skulle udvikle medicin, men de har overset skeletmuskulaturen. Muskulaturen er ansvarlig for 70-80 pct. af kroppens samlede sukkeroptag og er derved meget vigtig for kroppens sukkerstofskifte. Med dette studie viser vi, hvor på molekylært niveau man i skeletmuskulaturen potentielt kan gå ind med medicin for at øge insulinfølsomheden og derigennem mindske risikoen for udvikling af type 2-diabetes. Det interessante vil være, hvis vi kan behandle og forebygge udvikling af insulinresistens og type 2-diabetes, inden de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen brænder ud,” forklarer professor Jørgen Wojtaszewski fra August Krogh Sektionen for Human Fysiologi og Sektionen for Molekylær Fysiologi, Institut for Idræt og Ernæring ved Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Cell Metabolism.

Studiet er lavet af Jørgen Wojtaszewski sammen med kolleger fra Københavns Universitet og University of Sydney samt forskningsenheder fra medicinalvirksomheden Pfizer.

Skeletmuskulaturen tager sukker ud af blodet

Insulinresistens går forud for udvikling af type 2-diabetes.

Når skeletmuskulaturen (og andre væv) ikke længere responderer på signalerne fra insulin ved at optage mere sukker fra blodet, begynder de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen at producere mere og mere insulin i et forsøg på at kompensere for den nedsatte virkning.

For mange er dette uholdbart på sigt, og på et tidspunkt mister bugspytkirtlen evnen til at respondere tilstrækkeligt.

Sker det, følger en diagnose med type 2-diabetes efter.

Det er velkendt, at fysisk aktivitet kan øge insulins virkning i skeletmuskulaturen, men de præcise mekanismer bag har indtil nu været ukendte.

Med det nye studie ønskede Jørgen Wojtaszewski med sine kollegaer at blive klogere på, hvad der sker med insulinfølsomheden, når musklerne har været aktive, og de forbundne signalveje.

”Kan vi dels finde ud af, hvad der er skyld i insulinresistens, og hvor det går galt i cellerne i skeletmuskulaturen, og samtidig kortlægge mekanismerne bag stigningen i insulins effekt efter fysisk aktivitet, kan det give os nogle nye molekylære mål for behandling. Sat lidt på spidsen kunne man anskue det som udvikling af en slags træningspille,” forklarer han.

Undersøgte effekt af fysisk aktivitet på insulins virkning

I studiet har forskerne inkluderet 20 raske personer. Halvdelen havde en normal insulinfølsomhed, mens den anden halvdel var insulinresistente.

Forsøgsdeltagerne blev på forsøgsdage bedt om at udføre et enkeltstående arbejde med det ene ben, mens det andet blev holdt i hvile.

Herefter udtog forskerne blodprøver og muskelbiopsier fra begge ben til analyser af forskellen i insulinfølsomhed mellem benene, men også imellem de to grupper af forsøgsdeltagere.

Jørgen Wojtaszewski forklarer, at det interessante ved insulinfølsomhed er, at musklerne forbliver sensitive over for insulin i mange timer efter en enkelt træningssession.

Det vil sige, at hvis man træner om morgenen (eller for eksempel blot cykler på arbejde), vil insulinfølsomheden og optaget af sukker fortsat være forhøjet, når det er tid til både frokost og senere aftensmaden.

I analyserne benyttede forskerne desuden en helt speciel analysemetode, hvor de kiggede på fosforyleringen af alle proteiner i de undersøgte muskelbiopsier.

Netop fosforylering er interessant, fordi det fortæller noget om funktionen eller aktiviteten af proteiner.

Fosforyleringer kan enten øge eller reducere aktiviteten/funktionen af et protein, og da fosforyleringer kan sættes på og tages af proteiner meget hurtigt, er det en mekanisme, som gør celler i stand til at tilpasse sig skiftende forhold.

Ved at undersøge for forskelle i proteinfosforylering mellem deltagerne kan forskere identificere signalveje og proteiner med betydning for insulins virkning i skeletmuskulaturen.

Jørgen Wojtaszewski og kollegaer har beskrevet denne teknologi, som de kalder ”personalised phosphoproteomics”.

Store forskelle mellem forsøgspersoner

Resultatet af det avancerede forsøgssetup afslørede mange interessante ting.

For det første fandt forskerne, at der var meget store forskelle mellem forsøgsdeltagernes insulinfølsomhed – ikke kun mellem grupper, men også indenfor de to grupper, selvom forsøgsdeltagerne alle var matchet på en lang række parametre.

Det vil sige, at musklerne hos nogle af forsøgspersonerne reagerede op til fem gange så kraftigt på stimulering fra insulin sammenlignet med andre.

Det gjaldt både for det aktive ben og det ben, som ikke var aktivt.

Derudover viste studiet, at der også var stor forskel i den effekt, som en enkelt træningssession havde på insulinfølsomheden i det aktive ben.

Her opnåede nogle forsøgspersoner en fordobling i insulinsensitivitet, mens andre blot opnåede stigninger på i omegnen af 10 pct.

Effekten var til stede, uanset om forsøgsdeltagerne havde insulinresistens eller ej.

”Dette er faktisk det første studie til at vise, at insulin virker bedre, når personer med grad af insulinresistens er fysisk aktive. Det har man altid antaget, men det er ikke før nu vist i mennesker. Den store spredning af både insulins virkning og effekt af fysisk aktivitet blandt forsøgsdeltagerne er bemærkelsesværdig, netop fordi de var godt matchede inden for de to grupper (alder, køn, sundhedsstatus og kondition). Den store spredning har tidligere givet udfordringer i denne type af dataanalyse, for eksempel til at identificere tydelige forskelle mellem patientgrupper, men vi er lykkedes med at vende det til en stor fordel for den efterfølgende analyse af molekylære årsagssammenhænge,” siger Jørgen Wojtaszewski.

Tusinder af proteiner ændres

Undersøgelserne af fosforyleringer viste også flere interessante ting.

Forskerne identificerede og kvantificerede mere end 12.000 fosforyleringer i muskelbiopsierne.

Af disse var henved 750 forskellige mellem de personer, som var insulinfølsomme, sammenlignet med dem, som var insulinresistente. Omkring 1.800 var reguleret med insulin.

En lang række fosforylering kunne forskerne forbinde med insulins virkning hos den enkelte forsøgsperson, og mange proteiner fik ændret deres fosforyleringsstatus som følge af fysisk aktivitet.

Idet forskerne havde prøver fra begge ben, samt at de for alle forsøgsdeltagerne kendte deres insulinrespons, kunne de isolere de fosforyleringer, der potentielt var involveret i at ændre insulins virkning i forbindelse med fysisk aktivitet.

”Vi har indtil nu haft meget begrænset viden om, hvad der sker med aktiviteten af forskellige proteiner med betydning for insulinfølsomheden. Med dette studie peger vi på en række molekylære forskelle mellem insulinfølsom- og insulinresistent muskulatur, ligesom vi påpeger en række mulige aktører, som givetvis spiller en rolle for den forbedrede insulinfølsomhed, som følger efter fysisk aktivitet. Langt de fleste af disse forskelle var ikke nogen, som vi kendte til i forvejen, eller havde nogen idé om skulle være involveret. Det er virkelig fantastisk,” forklarer Jørgen Wojtaszewski.

Forkaster tidligere konklusioner

Går vi helt ned på enkelte proteiner, kaster studier også nogle interessante erkendelser af sig.

For eksempel har forskere i mange år studeret proteinet mTOR, og disse studier har peget i retning af, at aktivering af mTOR leder til udvikling af insulinresistens.

Det nye studie peger dog på, at ved insulinresistens er aktiviteten af mTOR nedreguleret.

”Det er superinteressant af flere årsager. For det første peger det på en helt anden aktivitet af mTOR, end vi havde troet, og for det andet viser det, at vi ofte ikke kan overføre de resultater, som vi har fra dyre- og cellestudier, til at sige noget om, hvad der sker i mennesker. Det er vi nødt til at undersøge i mennesker, sådan som vi har gjort i dette studie. Med dette studier påviser vi også værdien af vores personalised phosphoproteomics-teknologi. Et af vores nuværende projekter går netop ud på at slukke for mTOR aktiviteten i mennesker ved hjælp af medicin for herigennem at blive klogere på vigtigheden af netop dette protein,” siger Jørgen Wojtaszewski.

Protein kan være muligt lægemiddelmål

Et andet interessant fund i studiet omhandler proteinet MINDY1.

Forskningsresultatet viser, at fosforylering af MINDY1 er forbundet til forbedret insulinfølsomhed ved fysisk aktivitet.

For at undersøge betydningen af netop det protein lavede forskerne et opfølgende celleforsøg, hvor de fjernede MINDY1 fra cellerne, og de forsøg viste, at det øgede insulinsensitiviteten i cellerne.

Det betyder altså, at selve MINDY1-proteinet er negativt for insulins virkning, men studiet viste også, at denne negative effekt mindskes, i det øjeblik MINDY1 fosforyleres – som netop sker i forbindelse med fysisk aktivitet.

”Det indikerer, at MINDY1 kan være et interessant lægemiddelmål. Hvis man medicinsk kan ramme MINDY1 og reducere virkningen af proteinet, vil det kunne øge insulinfølsomheden og altså efterligne effekten af fysisk aktivitet. Det vil være interessant som en præventiv behandling, der kan reducere risikoen for udvikling af type 2-diabetes,” siger Jørgen Wojtaszewski.

Proof-of-concept

Jørgen Wojtaszewski forklarer, at forskerne med studiet har lavet et proof-of-concept på, at man kan bruge undersøgelser af fosforyleringer i skeletmuskulaturen til at blive klogere på mekanismerne bag insulinfølsomhed/-resistens i mennesker.

Han uddyber, at allerede nu er lægemiddelvirksomheder interesserede i at bruge metoden til at identificere nye lægemiddelmål ved ikke bare type 2-diabetes, men også inden for en række andre sygdomsområder.

Jørgen Wojtaszewski har i sin forskning fortsat fokus på insulinresistens og type 2-diabetes.

”Inden for insulinresistens og type 2-diabetes peger vi med studiet på nogle interessante mål i skeletmuskulaturen, og de har indtil nu ikke været udnyttet i behandlingen af sygdom. Sigtet kan være, at man kan opretholde insulinfølsomheden, så de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen ikke brænder ud, og folk ikke udvikler type 2-diabetes,” siger han.