Forskere har vist, at en ekstremt sjælden type hjerneceller spiller en central rolle i hjernedysfunktion forbundet med skizofreni i en genetisk musemodel. Når aktiviteten i disse celler dæmpes, forsvinder flere symptomer – og det åbner for mere målrettede behandlinger.
Skizofreni er fortsat blandt de mest udfordrende psykiske sygdomme at behandle, netop fordi man endnu ikke præcist ved, hvilke mekanismer i hjernen der driver symptomerne.
Nu viser forskerne, at en ekstremt sjælden type hjerneceller er tæt knyttet til de symptomer, der gør sygdommen så invaliderende.
Da forskerne dæmpede aktiviteten i disse celler hos mus, forsvandt flere af symptomerne – et fund, der peger direkte på en mulig kilde til sygdommens kerne.
Det afgørende spørgsmål er nu, om samme mekanisme også findes hos mennesker, og om man dermed kan åbne for en mere målrettet behandling end dem, der findes i dag.
”De nuværende behandlinger af kognitive symptomer hos patienter med diagnoser som skizofreni er utilstrækkelige. Vi har brug for at forstå mere om, hvad der forårsager disse kognitive symptomer, som stammer fra forstyrrelser i hjernens udvikling. Vores undersøgelse kan være det første skridt mod en ny, målrettet behandling, der kan forebygge kognitive symptomer,” fortæller en af forskerne bag studiet, Konstantin Khodosevich, der er lektor på Biotech Research & Innovation Centre (BRIC).
Forskningen er offentliggjort i Neuron.
En lille gruppe celler skaber store problemer i hjernen
I et nyt studie har forskerne undersøgt mus med en skizofreni-associeret genetisk mutation kendt som 15q13.3-mikrodeletion og fokuseret på en meget specifik og ekstremt sjælden gruppe hjerneceller.
Disse celler er de såkaldte kortikale somatostatin-udtrykkende GABA-ergiske projektionsneuroner – en type hæmmende nerveceller, der fungerer som hjernens ”bremsepedal” og normalt hjælper med at holde aktiviteten i andre nerveceller under kontrol.
Disse hjerneceller har vi ikke mange af – de udgør blot 0,001 pct. af hjernecellerne – men nedsat funktion af disse celler får mus til at udvikle flere symptomer, der minder om skizofreni, blandt andet forstyrret søvn.
Forskerne arbejdede i studiet specifikt med en mutation kaldet 15q13.3-mikrodeletion, hvor et lille stykke arvemateriale mangler. Hos mennesker er denne mutation forbundet med skizofreni, epilepsi, autisme og andre neurologiske lidelser.
”Flere og flere data peger i retning af, at skizofreni hænger sammen med manglende god søvn, og at søvnmangel kan forværre symptomerne på sygdommen gennem kognitiv forværring. Det ville vi gerne teste i denne musemodel, fordi det også er velkendt hos mennesker, at personer, der har genetiske defekter i disse celler, har søvnproblemer,” forklarer Konstantin Khodosevich.
Han uddyber, at når det kommer til studier af neurologiske sygdomme, findes der kun en håndfuld træk, der kan studeres i dyr. Det er som sådan muligt at undersøge forstyrret søvn som symptom på skizofreni, men ikke om musene ser syner.
Mutation gør cellerne hyperaktive – men først i voksenlivet
Mutationer i gener relateret til de undersøgte hjerneceller gjorde dem hyperaktive – altså at de fyrer for mange signaler af på forkerte tidspunkter – en forstyrrelse, der først opstår i de unge voksne dyr, ikke i de tidlige udviklingsstadier.
Denne observation er interessant, fordi det i mennesker er velkendt, at skizofreni kan ligge uopdaget i generne hele barndommen for så at bryde frem i voksenlivet.
”I lang tid kan hjernen kompensere for de defekte celler, men på et tidspunkt går det ikke længere, og så kommer symptomerne. Men det bør i teorien være muligt at forebygge symptomerne indtil dette tidspunkt,” siger Konstantin Khodosevich.
Forskningsarbejdet viser, hvordan de specifikke hjerneceller udvikler sig og ændrer aktivitet fra fosterstadiet til voksenlivet.
Forskningen viser også, at mus, der har disse mutationer, sover elendigt.
Ved at dæmpe cellerne forsvandt flere symptomer hos mus
Det mest interessante fund er dog, at det faktisk var muligt for forskerne at dæmpe aktiviteten af de omtalte celler med en metode, der hedder kemogenetik, hvor bestemte receptorer i cellerne aktiveres eller hæmmes med et ufarligt kemisk stof, så forskerne kan tænde og slukke for cellerne efter behov.
Her fandt forskerne, at når aktiviteten af cellerne blev dæmpet, forbedredes musenes søvn – et centralt symptom på skizofreni.
”Kommende forskning vil vise, om det også dæmper andre symptomer,” forklarer Konstantin Khodosevich.
Kan samme mekanisme også findes hos mennesker?
Konstantin Khodosevich håber, at forskningsarbejdet kan blive klinisk relevant.
Det vil det muligvis blive, hvis forskerne først og fremmest kan vise, at det at bremse aktiviteten af de omtalte celler hos mus ikke bare reducerer søvnproblemer, men også afhjælper andre symptomer på skizofreni.
Det næste bliver at undersøge, om de samme sjældne celler også spiller en rolle hos mennesker. Hvis det er tilfældet, kan forskningen pege direkte på en ny, målrettet måde at forebygge og behandle skizofreni på.
”Det er en virkelig interessant opdagelse, at nogle meget sjældne celler i hjernen ser ud til at være kernen i problemerne ved skizofreni,” siger Konstantin Khodosevich.
