Det hidtil største studie af sjældne, skadelige genetiske varianters effekt på ADHD afslører tre helt konkrete gener, som kan være nøglen til at forstå, hvorfor nogle børn udvikler ADHD. Fundene viser, at hjernens udvikling kan blive påvirket allerede tidligt i graviditeten — og at meget sjældne genfejl kan ændre risikoen dramatisk.
I årtier har forskere vidst, at ADHD i høj grad skyldes biologi – men de har manglet den afgørende brik: hvilke helt konkrete funktioner i hjernen der bliver påvirket, og hvorfor risikoen varierer så markant mellem mennesker.
Nu viser det hidtil største studie af sjældne genetiske varianter i ADHD, at tre gener står særligt tydeligt frem: Hvis der opstår en sjælden, skadelig ændring i ét af disse gener, kan risikoen for at udvikle ADHD blive 10–15 gange højere end normalt. For første gang kan forskerne derfor knytte specifikke gener direkte til sygdommens biologiske fundament.
Det store datasæt, der blev analyseret, gjorde det muligt at identificere steder i arvemassen, hvor personer med ADHD har flere sjældne, skadelige varianter sammenlignet med personer uden ADHD. Fundet markerer et gennembrud, der har øget vores forståelse af sygdommens biologi og åbner nye spor i jagten på de underliggende mekanismer.
”Når vi kigger på de faktorer, der bidrager til ADHD, er det omkring 70–80 % af faktorerne, der skyldes genetik,” siger Ditte Demontis, professor ved Aarhus Universitet og hovedforfatter. ”Så det giver rigtig god mening at lave genetiske studier, hvis vi vil kortlægge de biologiske mekanismer involveret i ADHD. Der er stadig en stor del af de gener, der er involveret i ADHD, som vi ikke kender.”
De sjældne, skadelige genetiske varianter er karakteriseret ved, at de ødelægger genet, så der ikke produceres noget funktionelt protein fra genet. Disse varianter peger derfor præcist på, hvilket gen der er involveret; netop derfor vendte forskerne blikket mod de sjældne, skadelige genetiske varianter. Det vil sige de varianter, som næsten ingen mennesker bærer på — men som, når de findes hos en person, kan ændre et gens funktion dramatisk.
At finde dem krævede et usædvanligt stort datasæt: næsten 9.000 personer med ADHD og mere end 50.000 uden. Først med så mange deltagere blev det muligt med statistisk sikkerhed at identificere gener med øget mængde af sjældne, skadelige varianter i dem med ADHD sammenlignet med dem uden.
Hvorfor jagte de allersjældneste genfejl?
Netop den ”manglende brik” i forståelsen af ADHD’s genetik blev drivkraften for det nye studie. De sjældne varianter, der blev undersøgt, er karakteriseret ved, at det er fejl i DNA’et, som kan ødelægge et gen eller få det til at fungere forkert — og netop derfor kan denne type af genetiske varianter have en stor effekt på f.eks. udviklingen af hjernen.
”Når vi ser en sjælden variant, der ødelægger et gen, så ved vi præcis, hvad det er for et gen, der er kausalt involveret,” siger Ditte Demontis.
Analysen viste, at selv om de sjældne, skadelige varianter kun forklarer en lille del af sandsynligheden for at udvikle ADHD, afslører de centrale mekanismer, som også kan være påvirket hos personer uden de sjældne genetiske varianter, men på grund af andre årsager, f.eks. genetiske varianter, der øger sandsynligheden for at udvikle ADHD i mindre grad, men som findes hyppigere ude i befolkningen.
”De identificerede gener peger på, at det er biologiske mekanismer i især neuronerne i hjernen, der er påvirkede — de samme mekanismer kan være påvirket hos mennesker uden en sjælden variant, men hvor de hyppige varianter rammer samme mekanisme.”
At finde de sjældne mutationer er lidt som at lede efter én trykfejl i en bestemt bog et sted i et helt bibliotek.
Derfor fokuserede forskerne på exomet — den lille del af DNA’et, der fungerer som byggevejledningen til kroppens proteiner. Exomet udgør omkring 1–2 % af genomet, men rummer næsten hele opskriften, og selv små fejl her kan mærkes tydeligt.
”Det er den proteinkodende del af genomet,” forklarer Ditte Demontis. ”Mutationer, der kan medføre, at et protein ikke bliver udtrykt, eller ødelægge funktionen af det protein, der bliver dannet, og dermed have en stærk biologisk effekt.”
Fra DNA-fejl til forstyrrede proteiner
For at tjekke, om en variant virkelig var sjælden, sammenlignede forskerne deres data med den globale gnomAD-database. Derefter begyndte det egentlige detektivarbejde: forskerne fokuserede især på genetiske varianter, der tydeligt kunne ødelægge et proteins udtryk eller funktion.
”Vi har valgt de genetiske varianter, der enten introducerer et ”stop-signal” i genet, så der ikke dannes noget funktionelt protein fra genet, eller genetiske varianter, som ændrer aminosyresammensætningen af proteinet, så proteinet f.eks. får en forkert foldning og derfor ikke virker, som det skal,” siger hun.
For at få mere information om de tre identificerede geners funktion undersøgte forskerne, hvordan de tre proteiner, som generne koder for, interagerer med andre proteiner i nerveceller. På den måde var det muligt at kortlægge, hvilke andre proteiner i nervecellerne der påvirkes, når ét af generne ikke fungerer, som det skal. Det giver et billede af, hvilke systemer i hjernen der bliver forstyrret.
”Vi ville forstå, hvilke andre proteiner og biologiske netværk der kan blive påvirket, når et af de tre gener ikke fungerer,” siger Demontis.
Til sidst koblede holdet registerdata på for at undersøge, om de sjældne genetiske varianter også påvirker faktiske livsudfald som uddannelse, kognition og indkomst.
Tre gener træder tydeligt frem i ADHD
Forskerne identificerede tre gener med en statistisk overrepræsentation af skadelige genetiske varianter i personer med ADHD sammenlignet med dem uden.
De tre identificerede gener, MAP1A, ANO8 og ANK2 — er alle evolutionært bevaret og er involveret i blandt andet udviklingen og funktionen af nerveceller.
”Det er de første gener, hvor vi med høj statistisk sikkerhed kan sige, at de er beriget med sjældne, skadelige varianter hos personer med ADHD,” fortæller Demontis.
Og effekterne var bemærkelsesværdigt store.
En enkelt sjælden variant i MAP1A kan gøre risikoen for ADHD op til 15 gange højere end normalt — et af de stærkeste genetiske fund, der nogensinde er gjort på området,” siger hun. ”Det betyder dog ikke, at man får ADHD, fordi man har en sådan variant i MAP1A – men risikoen bliver markant højere.”
”Vi fandt desuden overordnet signifikant flere skadelige varianter hos personer med ADHD end dem uden,” siger Ditte Demontis.
De skadelige varianter var beriget i gener, som er evolutionært bevaret — gener, der er helt afgørende for udviklingen af hjernen og nervesystemet. Det er et sæt af omkring 3000 gener, som er bevaret, fordi de f.eks. er afgørende for hjernens udvikling.
Derudover viste analyserne, at omkring hver femte person med ADHD bar mindst én sjælden, potentielt skadelig variant i et af de 3000 evolutionært bevarede gener. Hos personer uden ADHD er det cirka én ud af syv. Det viser, at langt fra alle med ADHD bærer en sådan variant — og at man også kan have en sjælden variant uden at udvikle ADHD.
”Skadelige, sjældne genetiske varianter i evolutionært bevarede gener blev identificeret hos cirka 20 % af personerne med ADHD,” fortæller Demontis. ”Vi så ingen forskel mellem mænd og kvinder med ADHD.”
Et helt netværk af proteiner peger på ADHD
Desuden lavede forskerne såkaldte proteomanalyser, der viste, at de tre gener indgår i større netværk af proteiner, som har centrale roller i, hvordan nerveceller udvikles og kommunikerer. Netop disse processer er afgørende i de tidlige faser af hjernens udvikling.
”Vi fandt, at de identificerede proteinnetværk for ADHD indeholder mange proteiner, der kodes af gener involveret i autisme og andre udviklingsforstyrrelser — langt flere end forventet ved tilfældighed,” siger Demontis. ”Det peger på, at de fundne gener påvirker centrale processer i hjernen — blandt andet synapsefunktion, som er afgørende for kommunikationen mellem nerveceller — og at de processer kan være forstyrret i både ADHD og andre udviklingsforstyrrelser.”
Når genetikken slår igennem i hverdagen
Tidligere studier har vist en negativ sammenhæng mellem ADHD-genetik og genetik involveret i kognitive processer og uddannelsesniveau. Derfor undersøgte forskerne også, om der skulle være en sammenhæng mellem sjældne, skadelige genetiske varianter i evolutionært bevarede gener og uddannelsesniveau samt mål for økonomiske livsforhold.
Personer med ADHD, der bar en sjælden, skadelig variant, havde i gennemsnit lidt lavere uddannelsesniveau og indkomst.
”Vi kan se, at de her varianter påvirker det gennemsnitlige uddannelsesniveau hos personer med ADHD, der bærer en skadelig sjælden variant, sammenlignet med personer, der har ADHD men ingen skadelig variant,” siger Demontis.
I et tysk datasæt kunne forskerne ovenikøbet sætte tal på den kognitive effekt: omkring 2,25 IQ-point lavere for hver sjældne, skadelige variant hos personer med ADHD.
”Det understøtter virkelig vores resultater, at vi finder et signal for lignende mål, altså uddannelsesniveau og IQ, på tværs af forskellige datasæt,” siger hun.
”Når vi ser de samme mønstre i uafhængige datasæt, styrker det evidensen for, at det her ikke er tilfældige fund.”
Hvad betyder fundene for forståelsen af ADHD?
De nye resultater giver forskerne et tydeligere billede af, hvad der biologisk kan ligge bag ADHD — og hvorfor tilstanden udvikler sig forskelligt fra person til person. Man har længe vidst, at mange små genetiske ændringer tilsammen øger sandsynligheden for at udvikle ADHD, men mange af mekanismerne er ukendte.
"De sjældne varianter forklarer kun en lille del af den samlede genetik. De har alligevel stor betydning, fordi de peger direkte på de involverede gener, som så kan linkes til biologiske mekanismer og i dette tilfælde især neuroner i hjernen.”
Resultaterne viser, at de mekanismer, der driver ADHD, overlapper med mekanismer kendt fra andre udviklingsforstyrrelser som autisme. Det rejser et centralt spørgsmål: Hvordan kan det samme gen være involveret i forskellige udfald hos forskellige mennesker?
”Vi ved ikke præcis, hvad der driver én person biologisk i retning af autisme og en anden mod ADHD,” siger hun. ”Det er sammensætningen af både de hyppige og de sjældne varianter, der tilsammen skubber udviklingen i en bestemt retning hos en person.”
Næste skridt: flere gener og dybere biologi
At finde tre gener er kun begyndelsen. Når næste bølge af gener identificeres, kan forskerne for første gang tegne et mere samlet biologisk kort over ADHD — fra de tidligste udviklingsmekanismer til forskellene i symptomer hos den enkelte.
”Vi har helt sikkert ikke fundet alle generne endnu,” siger Ditte Demontis. ”Vi har brug for endnu større studier for at finde flere gener involveret i ADHD og få et mere detaljeret billede af, hvad der biologisk ligger til grund for udviklingen af symptomerne.”
Herefter bliver fokus at forstå, hvad de identificerede gener faktisk gør. Det kan blandt andet undersøges i miniaturehjerner (organoider) og i dyrkede nerveceller.
”Det er oplagt, at nogen går videre og kigger på de her gener i organoider eller i neuroner,” siger Demontis. ”For at forstå præcis, hvad der påvirkes, når generne ikke bliver udtrykt eller fungerer, som de skal.”
