Pattedyr med høj hjertefrekvens kan rumme nøglen til menneskehjerters helbred

Hjertesygdomme er en af de førende dødsårsager på verdensplan, og lidelser, der svækker hjertets pumpefunktion (kardiomyopati), spiller en stor rolle. Hvis de ikke behandles, kan disse lidelser føre til uregelmæssig hjerterytme, hjertesvigt og pludseligt hjertestop. Trods fremskridt er behandlingsmulighederne stadig begrænsede. Spændende forskning viser, hvordan indsigter fra små pattedyr med ekstremt høj hjertefrekvens kan inspirere til nye terapier og potentielt transformere behandlingen af hjertesygdomme.

"I vores studie fandt vi, at visse små pattedyr, som spidsmus, naturligt mangler en nøgledel af et hjerteprotein, hvilket forbedrer afslapning uden at påvirke hjertefrekvensen. Dette giver ny indsigt i behandling af diastolisk hjertesvigt og udvider forståelsen af, hvordan hjertet fungerer på tværs af arter. Disse naturlige genetiske tilpasninger kan inspirere nye terapeutiske strategier," forklarer William Joyce, postdoc ved Sektionen for Zoofysiologi på Institut for Biologi ved Aarhus Universitet.

En trussel mod hjertehelsen

Hjertemuskellidelser, kendt som kardiomyopati, gør det vanskeligt for hjertet at pumpe blod effektivt. Dette kan føre til alvorlige problemer som uregelmæssig hjerterytme og pludseligt hjertestop. Såkaldte sarcomeriske proteiner er afgørende for hjertets evne til at pumpe – og er dermed nøglekomponenter, der muliggør hjertets sammentrækning og afslapning.

"Disse proteiner, som udgør hjertets maskineri, er derfor også lovende mål for nye behandlinger af hjertesygdomme. Regulatorer af et andet protein, myosin, kan for eksempel finjustere hjertemusklens sammentrækning og giver nyt håb for personer med kardiomyopati."

Selvom der er gjort store fremskridt med at udvikle lægemidler, der målretter myosin, har en anden vigtig del af hjertets maskineri fået mindre opmærksomhed: den tynde trådstruktur i hjertet - kaldet aktinfilamentet. Denne struktur arbejder tæt sammen med myosin for at sikre, at hjertet fungerer optimalt. Potentielle terapier, der fokuserer på det aktinfilamentet, er dog stort set uudforskede.

"At finde dette var ingen tilfældighed," siger Joyce. "Hjertet er afhængigt af hundredvis af proteiner, men det var tydeligt, at hjerteproteinet troponin I var afgørende for, hvordan kroppens alarmberedskabs-hormon adrenalin påvirker hjertets funktion."

Udnyttelse af evolutionær indsigt

Forskerne startede med et fascinerende spørgsmål: Kan små pattedyr med ekstremt høj hjertefrekvens hjælpe med at forstå, hvordan det menneskelige hjerte fungerer? Spidsmus har for eksempel en hjertefrekvens, der kan nå op på 1.500 slag i minuttet, hvilket gør dem til et ideelt studieobjekt.

"Grundlaget var at undersøge proteindata fra GenBank, den nationale database for bioteknologiske informationer om proteinsekvenser, og skabe protein-alignments. Dette er bioinformatik og ret ligetil," forklarer Joyce. For at komme videre med projektet, begyndte han at samarbejde med et internationalt hold, herunder Kevin L. Campbell fra University of Manitoba, Canada, en førende ekspert i spidsmus og muldvarpes evolution.

COVID-19-pandemien påvirkede arbejdet. Med begrænset adgang til laboratorier stolede teamet hovedsageligt på beregningsmetoder som genom-identifikation og mærkning, transkriptomik - en kortlægning af, hvilke gener der er aktive i celler samt en analyse af den evolutionære selektion.

"Dette var bare et af de projekter, jeg arbejdede på da pandemien brød ud," fortæller Joyce. "Da vi pludselig vi ikke kunne komme ind i laboratoriet i flere måneder, fokuserede jeg på dette."

Naturens geniale tilpasninger

Analysen afslørede en fascinerende genetisk forskel hos spidsmus: fraværet af exon 3 i TNNI3-genet - den del af gener som koder for proteinet cardiac troponin I. Netop dette område spiller en nøglerolle i reguleringen af, hvordan hjertet reagerer på calcium – et kritisk element for muskelkontraktion og afslapning.

"Og denne del af troponin I interagerer med et andet protein troponin C. Det er det centrale ved sletningen," uddyber William Joyce.

Sletningen af exon 3 hos spidsmus er en naturlig evolutionær tilpasning, der hjælper deres hjerter med at slappe hurtigere af.

"Der er sandsynligvis mange faktorer, der bidrager til den hjertefrekvens, og vi har formået at identificere én," tilføjer Joyce.

Flagermus gav forskerne yderligere indsigt. I modsætning til spidsmus, der helt mangler exon 3, kan flagermus regulere, hvordan de bruger exon 3, hvilket gør dem i stand til at tilpasse deres hjertefunktion til forskellige situationer.

"Flagermus udtrykker nogle gange exon 3 og springer det over andre gange. Det kan afhænge af deres aktivitetsniveau, men dette krævede yderligere undersøgelse."

En ny grænse inden for hjerteterapi

Den banebrydende og overraskende forskning åbner døren til nye behandlinger ved at efterligne de evolutionære ændringer, der findes hos dyr. Forskere håber at kunne kopiere en naturlig proces kaldet exon-skipping hos mennesker, specifikt rettet mod TNNI3-genet, hvilket kan forbedre hjertets afslapning.

"Dette giver håb for mennesker med tilstande som diastolisk hjertesvigt, hvor de nuværende behandlingsmuligheder er begrænsede. Det spændende ved forskningen i spidsmus er, at det demonstrerer en ny måde at manipulere troponin på, uafhængigt af adrenalin," forklarer Joyce. "Om vi kan genskabe dette fænomen i menneskeceller!? Der har du fanget mig et par uger for tidligt, for det er præcis det, vi arbejder på lige nu."

Ved at anvende læring fra evolutionen forbinder den ny forskning sålaedes grundlæggende biologi med virkelige medicinske anvendelser.

"For mig, som er evolutionær biolog, er det fascinerende at se, hvordan proteiner kan udvikle sig for at ændre deres funktion. Denne indsigt kan tror jeg på vi kan anvende til tidlig behandlinger af hjertesvigt, potentielt i kombination med de eksisterende beta-blokkere," forudser William Joyce.