Mitokondrier, ofte omtalt som cellens kraftcentre, er afgørende for at opretholde den menneskelige krops energibalance. Men når mitokondrier fejler, kan virkningerne være ødelæggende og bidrage til mange alvorlige sygdomme. Forskere har nu afsløret, hvordan celler forsøger at bekæmpe de skadelige virkninger af mitokondrielle mutationer og at kroppens naturlige reaktioner utilsigtet kan gøre mere skade end gavn. Disse resultater åbner op for potentielle nye behandlinger for mange tilstande forbundet med mitokondriel dysfunktion.
Mitokondrielle sygdomme rammer omkring 1 ud af 5.000 mennesker på verdensplan. Disse lidelser kan manifestere sig på ethvert stadie af livet og påvirke mange væv, ofte inklusive skeletmuskulatur, hjernen og leveren. Effektive terapier er dog fortsat begrænsede.
En ny undersøgelse, offentliggjort i Nature Communications af forskere ved Karolinska Institutet i Stockholm, Sverige, undersøger, hvordan en organisme reagerer på mitokondriel dysfunktion. Det fremhæver nye muligheder for terapeutisk intervention ved at målrette cellulære processer, der enten forværrer eller kompenserer for denne dysfunktion.
Indsigt fra eksperimenter med bananfluer
Når mitokondrier svigter, aktiverer celler en række kompenserende processer for at afbøde skaden.
”Det handler om, at vi gerne vil finde ud af, om det er muligt at manipulere ved overaktive eller inaktive cellulære processer relateret til mitokondriel dysfunktion. I den henseende er det vigtigt at vide, hvad kroppen selv gør, når mitokondrierne ikke virker, som de skal,” fortæller professor Anna Wredenberg, ledende forsker og speciallæge fra Karolinska Institutet.
Holdets forskning kaster lys over, hvordan visse cellulære reaktioner, selvom de oprindeligt er beskyttende, kan komme ud af kontrol, hvilket forværrer skaden forårsaget af mitokondriel dysfunktion.
For bedre at forstå disse processer henvendte forskerne sig til en etableret modelorganisme: bananfluen (Drosophila melanogaster). De studerede mutante bananfluer, der akkumulerer mutationer i deres mitokondrielle genom, hvilket fører til mitokondriel dysfunktion så alvorlig, at bananfluerne ikke udvikler sig ud over larvestadiet.
Ved hjælp af en storstilet genetisk screening slukkede forskerne gener på kromosom 3, svarende til 40 % af alle bananfluegener, for at identificere dem, der kunne påvirke overlevelsen. Denne tilgang satte forskerne i stand til at lokalisere processer, der var overaktive som reaktion på mitokondriel dysfunktion og at undersøge, om det kunne hjælpe bananfluerne til at overleve og udvikle sig, hvis de slukkede dem.
”Vi nærmede os denne undersøgelse med et åbent sind og screenede gener bredt uden forudgående forventninger. Vores mål var simpelthen at identificere processer, der enten kunne beskytte eller skade disse bananfluer,” siger Anna Wredenberg.
Celler forsøger at beskytte sig selv mod dysfunktion
Et nøglefund involverer autofagi, en cellulær proces, der fjerner beskadigede komponenter og proteiner. Selvom autofagi typisk er gavnligt, fandt forskerne ud af, at mitokondriel dysfunktion fik den til at blive overaktiv, hvilket førte til skadelige virkninger.
”I vores forsøg lykkedes det ikke bananfluer med overaktiv autofagi at udvikle sig ud over larvestadiet," forklarer Anna Wredenberg. ”Men da vi hæmmede denne proces ved at reducere kopiantallet af specifikke gener, klarede bananfluerne sig meget bedre, overlevede og udviklede sig til voksne.”
Ud over autofagi identificerede forskerne yderligere signalveje involveret i, hvordan kroppen reagerer på mitokondriel dysfunktion. Disse omfattede signalveje relateret til sansning af næringsstoffer, insulinfølsomhed og proteinimport til mitokondrier.
Undersøgelsen viste, at disse signalveje er stærkt aktiverede som reaktion på akkumulering af mitokondrielle DNA-mutationer, hvilket sandsynligvis bidrager til den cellulære dysfunktion. Ved eksperimentelt at slukke for specifikke gener afbød forskerne de negative virkninger af mitokondrielle mutationer.
”I alt identificerede vi 11 gener, der spiller en rolle i den cellulære respons på mitokondriel dysfunktion,” bemærker Anna Wredenberg. ”At dæmpe disse gener hjalp cellerne med at modvirke de skadelige virkninger af mitokondrielle mutationer.”
På vej mod nye terapeutiske strategier
Anna Wredenberg forklarer, at da forskerne begyndte deres eksperimenter, vidste de ikke, om manipulation af andre gener kunne påvirke mitokondriel dysfunktion positivt. De nye resultater indikerer, at faldende overaktive cellulære responser, såsom autofagi, muligvis kan reducere virkningerne af mitokondriel dysfunktion på mennesker, en interessant retning for yderligere forskning.
De næste trin involverer ifølge Anna Wredenberg at teste disse fund hos pattedyr og at undersøge, om lignende overdrevne processer forekommer i biopsier fra mennesker med mitokondrielle sygdomme. Hvis dette bekræftes, kan det bane vejen for at udvikle behandlinger, der sigter mod at modulere cellulære reaktioner på mitokondriel dysfunktion.
”Når mitokondriel dysfunktion opstår, er cellernes forsøg på at kompensere ofte nyttige – men ikke altid. Nogle gange kan deres overreaktion eller kroniske aktivering forårsage mere skade end gavn,” konkluderer Anna Wredenberg. ”Vores forskning tilbyder en lovende vej frem for bedre at forstå disse processer og i sidste ende at udvikle behandlinger, der kan forbedre resultater for mennesker med mitokondrielle sygdomme.”
