Levervæv under huden kan købe tid til en svigtende lever

Leversygdomme koster hvert år mere end to millioner mennesker livet. Alligevel findes der stadig ingen godkendt medicin, der på lang sigt kan hjælpe en hårdt skadet lever tilbage i funktion.

For de allermest syge patienter er den eneste reelle redning ofte en ny lever fra en donor, men organerne er få, og mange bliver for syge, mens de venter.

Derfor leder forskere efter en fornybar kilde til levervæv, som kan hjælpe patienter, før skaden bliver uoprettelig. Nu har en international forskergruppe vist, at små stykker menneskeligt levervæv kan fremstilles fra en klinisk kvalitetstestet stamcellelinje, sendes videre og stadig danne menneskeligt albumin efter transplantation i mus.

I forsøget dyrkede forskerne levervævet ud fra stamceller, sendte det til et eksternt laboratorium og lod en tredjepart transplantere materialet i mus. Bagefter kunne forskerne måle menneskeligt albumin i blodet – et protein, som leveren normalt danner.

Der er stadig langt til patienter, men forsøget rammer et vigtigt problem: levervævet skulle ikke kun virke i udviklernes egne hænder. Det skulle også fungere efter turen ud af laboratoriet.

“Vores mål er at finde en så enkel og minimalt indgribende behandling som muligt til den store gruppe leverpatienter, der ikke har andre muligheder. Ideen er at skabe en fornybar kilde til menneskeligt levervæv ud fra stamceller og hjælpe med at skifte en svigtende lever fra en afkræftet til en fungerende tilstand,” fortæller professor David Hay fra Centre for Regenerative Medicine ved University of Edinburgh.

Forskningen er offentliggjort i Cells.

Små kugler af levervæv skal kunne finde blodet

Arbejdet begynder med stamceller, som i laboratoriet styres i to retninger: mod leverceller, der udfører kemisk arbejde, og mod karceller, der kan hjælpe vævsstykket med at finde blodbanen.

Levercellerne danner proteiner og omsætter stoffer, der er fremmede for kroppen. Karcellerne er nødvendige, fordi væv uden blodforsyning hurtigt mangler ilt og næring.

I laboratoriet får de cellerne til at samle sig til små kugler på omkring 0,4 millimeter. Her vokser de første anlæg til blodkar frem, så resultatet ikke bare bliver en klump celler, men organiseret væv.

Over seks uger modnede kuglerne i laboratoriet. De dannede mere albumin, holdt produktionen af alfa-1-antitrypsin stabil, og niveauet af et fosterpræget leverprotein faldt. Samtidig kunne levercellernes egne enzymer fortsat omsætte stoffer. De lignede ikke bare levervæv. De opførte sig som det.

Det er den slags kemiske opgaver, der gør leveren så svær at erstatte. Den sier ikke bare affald fra blodet. Den bygger, omdanner og nedbryder stoffer hele tiden. Derfor har tidligere former for leverdialyse kun haft begrænset effekt hos patienter med fremskreden sygdom.

“Det er afgørende, at levervævet har sine egne små blodkar, for uden dem kan det ikke koble sig på kroppens kredsløb. Når blodet løber forbi, kan levercellerne i princippet omdanne giftstoffer til en form, kroppen kan skille sig af med, og det er netop den evne, der svigter hos de leversyge patienter,” forklarer David Hay.

Levervævet skulle virke i fremmede hænder

Det nye lå ikke kun i selve levervævet, men i det, der skete bagefter.

Efter kvalitetskontrol blev materialet pakket og sendt til et eksternt kontraktlaboratorium, som transplanterede det ind i mus med svækket immunforsvar. Det var nødvendigt, fordi musenes immunsystem ellers hurtigt ville afstøde menneskeligt væv.

Transplantationen blev afprøvet to steder. Noget blev lagt under nyrens kapsel, hvor væv ofte får god blodforsyning. Resten blev lagt under huden på et lille stillads af materialet polycaprolacton – den placering, holdet helst vil udvikle videre mod et enkelt implantat.

Begge steder kunne der måles menneskeligt albumin efter transplantationen. Under nyrens kapsel var signalet til stede i mindst to uger. Under huden var signalet stærkest de første dage og tilbage ved udgangspunktet efter to uger. Det fald er vigtigt.

Det viser både potentialet og den største tekniske udfordring: levervævet virker, men skal virke længere, hvis det skal hjælpe patienter. I studiet fremhæver forskerne også holdbarhed, indvækst og samspillet med immunsystemet som centrale problemer, der stadig skal løses.

Flere led i kæden holdt: stamcellerne blev dyrket op, styret mod lever- og karceller, samlet til små stykker væv, kvalitetskontrolleret, sendt afsted og gav stadig et målbart signal hos andre end dem, der havde udviklet metoden. For patienter er det endnu ikke en behandling. Skal teknologien bruges på hospitaler, skal den kunne fungere uden for det beskyttede universitetslaboratorium.

“Vi ville vise, at processen kan skaleres og flyttes fra universitetet ud i industrien. Derfor sendte vi levervævet til et uafhængigt laboratorium, der transplanterede det og kiggede efter basal menneskelig leverfunktion. Det er en vigtig milepæl, når en tredjepart kan gentage vores resultater,” siger David Hay.

Ikke en ny lever – men hjælp fra sidelinjen

Resultatet står ikke alene. Andre cellebaserede behandlinger mod leversygdom testes allerede i mennesker, blandt andet med makrofager hos patienter med skrumpelever. Feltet er på vej mod patienter ad flere spor.

Det nye er ikke selve tanken om celleterapi, men at en bestemt type stamcellebaseret levervæv med egne karanlæg kan flyttes fra akademisk prototype til en mere industrinær proces og stadig fungere hos en tredjepart. Studiet samler flere brikker: en fornybar cellekilde, små karanlæg, laboratoriefunktion, ekstern transplantation og et målbart signal i blodet.

Målet er, at et færdigt implantat skal kunne lægges ind under huden ved et lille indgreb i lokalbedøvelse.

Når det er på plads, skal implantatet trække blodkar til sig, koble sig på kredsløbet og bidrage med nogle af de funktioner, leveren mister, når patienten har mindst tid at give af. Det handler ikke om at bygge en ny lever under huden, men om at give den syge lever hjælp fra sidelinjen.

Hos patienter med svær leversygdom kan arvæv forstyrre blodgennemstrømningen og svække organets kemiske arbejde. Affaldsstoffer ophober sig i blodet, og kroppen mister balancen. David Hay håber, at selv en begrænset støtte udefra kan være nok til at skubbe leveren væk fra den farlige kant, hvor nyrer og hjerne begynder at svigte.

Et levende implantat kan gøre det, maskiner ikke kan

Det er håbet. Når leveren først svigter for alvor, følger nyrer og hjerne ofte med, og ved svigt i flere organer dør omkring 40 pct. af patienterne inden for fire uger. I det vindue kan selv en midlertidig hjælp blive afgørende. Andre former for leverstøtte bygger på samme tanke. Her forsøger holdet at bruge levende væv i stedet for en maskine.

Hvis den bliver støttet i tide, kan dens egen evne til at hele få en chance, før patienten glider over i uopretteligt organsvigt.

“Leveren er fantastisk til at regenerere. Man kan fjerne 70 pct. af den i mus, og inden for en måned er den vokset tilbage til den oprindelige størrelse og funktion. Så hvis vores implantat kan tage noget af byrden fra patientens egen lever, kan den måske få ro til at hele sig selv og komme ud af farezonen,” siger David Hay.

Holdet har stiftet firmaet Stimuliver for at føre teknologien videre.

Næste skridt er at teste vævets kvalitet, sikkerhed og stabilitet i dyr – og især om det holder længere, kobler sig ordentligt på blodforsyningen og kan møde et fungerende immunsystem uden at skabe problemer. Først derefter bliver spørgsmålet, om det lille implantat kan støtte en syg lever hos mennesker uden at gøre skade.

“Hvis det viser sig sikkert og effektivt, er håbet at kunne holde patienternes leverfunktion oven vande og måske endda sætte gang i en regeneration. Jeg vil nødig love for meget, men forsigtigt vurderet tror jeg, at vi om tre år kan være klar til et lille klinisk forsøg,” siger David Hay.