Kræftmiddel viser lovende effekt mod frygtet koppevirus

Et internationalt forskerhold har brugt mini-organer fra mennesketarme og stamceller til at undersøge, om eksisterende lægemidler kan bremse mpox-virus, tidligere kendt som abekopper.

Flere stoffer skilte sig ud. Særligt ét stof skilte sig ud: clofarabine, der i forvejen er godkendt til behandling af akut lymfatisk leukæmi hos børn og unge.

I studiet hæmmede lægemidlet alle tre mpox-varianter, som i øjeblikket cirkulerer globalt, ved koncentrationer, der svarer til niveauer, man allerede kan opnå i patienter, når stoffet bruges mod leukæmi.

Fundet peger dermed på, at en mulig ny behandling mod mpox kan være gemt blandt lægemidler, der allerede bruges til andre sygdomme.

“For at kunne finde nye antivirale behandlinger hurtigt har vi brug for modeller, der ligner menneskets væv så tæt som muligt. Med organoider, der efterligner tarm og hud, kan vi se, om virus faktisk kan trænge ind i vævet, formere sig og skade cellerne, og samtidig teste, om forskellige lægemidler kan slå infektionen ned. Det er et skridt videre end de todimensionelle cellemodeller, der tidligere har været standarden, og det gør det nemmere at identificere de mest lovende kandidater til kliniske studier,” fortæller en af forskerne bag studiet, stamcelleforsker Karine Raymond fra Leiden University Medical Center i Holland og Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine, reNEW, ved Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Science Advances.

Mpox-virus rammer ikke kun huden

Mpox er mest kendt for at give karakteristiske sår på huden, men virus kan også give alvorlige symptomer i mave-tarm-kanalen.

Under det globale udbrud af mpox i 2022 og 2023 blev der hos mange patienter rapporteret om proktitis, hvor slimhinden omkring endetarmen bliver betændt, samt diarré og kraftige smerter i endetarmen.

Forud for studiet havde forskerne adgang til vævsprøver fra en afdød mpox-patient. Her kunne de se, at virus havde inficeret tyktarmens slimhinde og efterladt åbne sår i det væv, der normalt fungerer som tarmens beskyttende barriere.

På den baggrund dyrkede forskerne organoider, en slags mini-organer, fra menneskers tyndtarm og endetarm og undersøgte, om de kunne inficeres af forskellige mpox-varianter.

I modsætning til et fladt cellelag i en petriskål vokser organoider i tre dimensioner. De rummer flere af de celletyper og strukturer, som findes i rigtigt væv, og kan derfor give et mere realistisk billede af, hvordan en infektion udvikler sig i kroppen.

Organoiderne kunne inficeres af alle tre mpox-varianter, der cirkulerer i dag: IIb, som stod bag det globale udbrud i 2022 og 2023, og Ia og Ib, der driver det igangværende udbrud i Den Demokratiske Republik Congo og flere andre afrikanske lande.

Forskerne kunne også vise, at virus ikke bare trængte ind i organoiderne, men formerede sig kraftigt og gav celleskader, der lignede dem, man ser i tarmen hos patienter.

Tolv stoffer skilte sig ud i en bred screening

Næste skridt var at bruge organoiderne til at lede efter lægemidler, der kunne bremse mpox.

Forskerne testede et bibliotek af bredspektrede antivirale stoffer, som allerede tidligere er afprøvet i mennesker.

I alt identificerede forskerne 12 kandidater, der hæmmede virus lige så godt eller bedre end cidofovir. Stoffet bruges ofte som referencebehandling mod mpox, men er begrænset af blandt andet toksicitet og behov for intravenøs behandling.

Blandt de tolv var clofarabine den mest markante kandidat. Fordi stoffet allerede bruges mod akut lymfatisk leukæmi hos børn og unge, findes der viden om dets sikkerhedsprofil.

Clofarabine halverede virusmængden i tarmorganoiderne ved omkring 0,1 mikromol. Det vigtige er ikke tallet i sig selv, men at niveauet allerede opnås i blodet hos patienter, der får stoffet som leukæmibehandling.

Ved én mikromol faldt virusmængden til under det niveau, forskerne kunne måle i organoiderne.

Resultaterne fra forsøgsrækken kom samtidig med en forklaring på, hvorfor et eksisterende mpox-stof, tecovirimat, har skuffet i kliniske forsøg.

I organoidmodellen reducerede tecovirimat kun virusmængden moderat, mens brincidofovir, som også er godkendt mod kopper, næsten slog infektionen helt ned. Dermed viste organoiderne også deres styrke: De kunne sortere i stofferne og identificere dem, der faktisk bremsede virus i menneskelignende væv.

Kræftmidlet bremsede også virus i kunstig hud

Forskerne stoppede ikke ved tarmen. De testede også clofarabine i hudorganoider udviklet fra stamceller.

Dermed kunne de efterligne den vævsskade, som under udbruddet i 2022 især viste sig som sår på huden.

I hudorganoiderne reducerede clofarabine også mængden af virus og bekræftede dermed, at effekten ikke kun gjaldt i tarmvæv. Effekten var dog en anelse mindre udtalt i huden end i tarmen, formentlig fordi stoffet optages og fordeler sig forskelligt i de to vævstyper.

“Den store fordel ved at kunne teste i hud- og tarmorganoider parallelt er, at vi rammer de væv, som virus faktisk inficerer hos patienter. Hudorganoiderne efterligner arkitekturen og cellesammensætningen af rigtig hud langt bedre end traditionelle cellemodeller. Det gør det muligt at følge en længere behandling og se, om et stof faktisk kan slå virus ned over tid,” forklarer Karine Raymond.

Mini-organer kan blive genvej til nye antivirale behandlinger

Studiet handler ikke kun om det aktuelle mpox-udbrud.

Forskerne peger på, at samme tilgang kan bruges til at finde behandlinger mod beslægtede virus, hvis nye udbrud opstår.

Der er også stadig behov for yderligere forsøg, før clofarabine eventuelt kan bringes i klinisk brug mod mpox.

Som leukæmibehandling kan clofarabine påvirke lever, nyrer og knoglemarv. Derfor kan stoffet ikke bare flyttes direkte fra kræftbehandling til mpox-behandling; dosis, behandlingsform og sikkerhed skal først undersøges i den nye sammenhæng.

Forskerne foreslår blandt andet, at clofarabine kan udvikles som en creme, der smøres direkte på hudsår. På den måde kan stoffet måske ramme virus lokalt uden at belaste hele kroppen som ved intravenøs behandling.

“Det næste skridt er at finde ud af, hvilke behandlinger der faktisk er mest effektive mod mpox hos patienter. Der er flere forskellige kandidater, og feltet er fortsat til diskussion. Organoiderne giver os et godt udgangspunkt, fordi vi langt hurtigere kan sortere i kandidaterne og identificere de stoffer, der er mest lovende at teste i patienter,” siger Karine Raymond.