Metformin blev oprindeligt udviklet til at regulere blodsukkeret, men vækker nu opmærksomhed af en helt anden grund. Ny forskning tyder på, at lægemidlet kan give energi til menneskelige celler, der genopbygger myelin – den beskyttende isolering omkring nerverne – og dermed vækker forsigtig optimisme om, at det kan bremse eller endda vende skaderne ved multipel sklerose.
Der findes i dag ingen behandlinger, der kan genoprette tabt nervefunktion hos de anslåede tre millioner mennesker verden over, som lever med multipel sklerose – en degenerativ sygdom, der ødelægger den beskyttende belægning omkring nerverne og påvirker bevægelse, følesans og syn.
Men metformin, et lægemiddel der oprindeligt blev udviklet til behandling af forhøjet blodsukker, viser uventet lovende resultater i forhold til at bremse – og potentielt vende – sygdommens symptomer.
Eksperimenter i rotter med multipel sklerose var så opmuntrende, at forskerne gik i gang med kliniske forsøg i mennesker – allerede før de fuldt ud forstod, hvordan lægemidlet virker på celleniveau.
“Metformin ser ud til at virke rigtig godt i rotter – men vi er ikke rotter,” siger Anna Williams, neuroforsker og neurolog ved University of Edinburgh. For at afdække, hvordan metformin interagerer med menneskelige celler, tog Williams og hendes kolleger en række eksperimentelle systemer i brug, herunder miniaturehjerner dyrket i petriskåle og kimærer – hybrider af menneskeligt og animalsk væv – som gør det muligt for menneskelige celler at modnes og fungere i levende hjerner.
Deres resultater, som er offentliggjort i Nature Communications, giver et mekanistisk rammeværk, der understøtter – men endnu ikke forudsiger – udfaldet af de igangværende kliniske forsøg, siger Nina-Lydia Kazakou, studiets førsteforfatter og neuroforsker ved Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine ved Københavns Universitet.
“Det giver os en vis tryghed i forhold til, at det, vi ser i rotter, i humane celler dyrket i laboratoriet og i postmortalt humant hjernevæv, også har relevans for mennesker,” tilføjer Williams.
Når nervers isolering bryder sammen
Multipel sklerose er i sin kerne en sygdom i myelin – det fedtholdige protein, der omgiver vores nerveceller og fungerer som elektrisk isolering. Ligesom plast omkring en ledning gør myelin det muligt for de elektriske signaler, der styrer bevægelse, sanser og syn, at bevæge sig hurtigt og effektivt over lange afstande. Hos voksne kan en enkelt nervecelle strække sig op mod en meter, fortæller Williams, og myelinskeden spiller samtidig en afgørende rolle i at forsyne de fjerneste dele af nerven med energi og næring.
I de tidlige stadier af multipel sklerose bliver myelinen angrebet af immunsystemet. “Men senere i sygdomsforløbet er det i høj grad selve nerverne, der begynder at dø tilbage,” siger Williams. “Hvis vi kan få myelinen tilbage, håber vi, at vi kan bevare nerverne, fordi det genopretter deres energiforsyning.”
I en sund hjerne er det specialiserede celler kaldet oligodendrocytter, der danner og vedligeholder myelinskederne. Forskere har længe brugt rotter og mus til at studere oligodendrocytter og myelinisering, men her gemmer sig en vigtig udfordring: menneskelige oligodendrocytter adskiller sig på afgørende punkter fra dem hos gnavere. De er afhængige af genprogrammer, som slet ikke findes hos rotter – blandt andet gener, der er involveret i lipidmetabolisme og sen modning. Det betyder, at menneskelige celler opbygger og vedligeholder myelin på en anden måde og i et langsommere tempo end deres dyremodstykker.
Da Kazakou og hendes kolleger dyrkede oligodendrocytter i to forskellige laboratoriesystemer – klassiske petriskålsmonokulturer med én celletype og mere komplekse organoider, hvor flere celletyper interagerer i et tredimensionelt miljø – opførte cellerne sig ikke som oligodendrocytter i en voksen menneskehjerne. I stedet lignede de celler fra andet eller tredje trimester af fosterudviklingen.
“Det meste af vores myelinisering sker efter fødslen,” siger Williams. “Det er derfor, spædbørn ikke kan ret meget. Ikke fordi de mangler nerver – men fordi de endnu mangler myelin,” som gør det muligt at føre signalerne effektivt fra hjernen ud til musklerne.
Når menneskelige myelinceller får lov at vokse op i en rigtig hjerne
For at give oligodendrocytterne mulighed for at modne fuldt ud tog Kazakou og hendes kolleger et mere radikalt greb i brug: kimærer – levende organismer, der indeholder celler fra flere individer, i dette tilfælde fra både mennesker og dyr. På den måde kunne forskerne følge menneskelige oligodendrocytter, mens de producerede myelin i et levende hjernemiljø.
Metoden gør det muligt at studere menneskelige oligodendrocytters egen, indre adfærd in vivo – i praksis at se menneskelige myelinceller arbejde inde i en fungerende hjerne. Det reducerer behovet for at antage, at resultater fra dyremodeller automatisk kan overføres til mennesker, selv om det ikke fjerner usikkerheden helt.
Forskerne brugte laboratoriemus “som inkubatorer for de menneskelige celler,” forklarer Williams. De tog udgangspunkt i såkaldte shiverer-mus – en musestamme, der har lette rystelser, fordi de ikke selv kan danne funktionelle myelinproteiner. Netop derfor er modellen særligt velegnet: Når musene ikke producerer myelin, er “alt, hvad der ligner myelin, menneskeligt myelin,” som Williams siger.
For at undersøge, hvordan metformin påvirker oligodendrocytterne, behandlede forskerne fem af disse kimærer med metformin i ti dage. Herefter analyserede de cirkulerende RNA – et molekylært fingeraftryk af, hvilke gener der er aktive – og brugte avancerede mikroskoper til at kigge direkte ind i oligodendrocytterne i tynde snit af musenes hjerner.
Et energiløft til cellernes kraftværker
I de oligodendrocytter, der var behandlet med metformin, var aktiviteten af gener knyttet til mitokondrier markant forhøjet. Mitokondrier er cellernes energiproducerende strukturer – ofte beskrevet som små kraftværker – og da forskerne undersøgte hjernesnit fra dyr med menneskelige celler, kunne de også se fysiske ændringer i mitokondrierne selv.
“De var enten større eller fandtes som mange flere, mindre mitokondrier,” siger Kazakou.
“Det, vi tror, metformin gør, er at øge de komponenter, en celle har brug for til at danne flere mitokondrier, og sandsynligvis også at få dem til at koble sig sammen i netværk,” forklarer Williams. “Det er en fordel for cellerne, fordi det gør energidelingen langt mere effektiv – og netop det har myelinproducerende celler brug for for at kunne holde lange nervefibre i live og funktionsdygtige.”
For oligodendrocytter vil et sådant energiløft forventeligt kunne understøtte en mere effektiv myelinproduktion. Det giver en mulig forklaring på, hvordan metformin mindsker symptomerne på multipel sklerose i musemodeller: Kort sagt ser lægemidlet ud til at hjælpe de celler, der reparerer nerveisoleringen, med at gøre deres arbejde bedre.
Men ifølge Williams kan virkningen række langt videre. “Det, jeg fandt allermest spændende, er, at effekten ikke kun ses i oligodendrocytterne, men også i nerverne, i neuronerne og i alle de andre gliaceller,” siger hun.
Forsigtig optimisme – uden hurtige mirakler
Resultaterne åbner for, at metformin kan have en bredere gavnlig effekt, end forskerne oprindeligt havde forestillet sig, siger Williams. “Det kan meget vel være, at stoffet også forbedrer energihusholdningen i andre celler. Det gør mig forsigtigt optimistisk i forhold til, at de kliniske forsøg vil vise noget positivt.”
Alligevel understreger forskerholdet, at fundene langt fra betyder, at metformin er klar til rutinemæssig behandling af multipel sklerose. “Metformin er ikke målrettet oligodendrocytter,” forklarer Williams. “Man sluger pillen, og den ender overalt i kroppen.” Hvordan lægemidlet påvirker andre celletyper og organer – og om nogle af disse effekter kan være uønskede – er endnu ikke fuldt belyst.
Netop derfor er næste skridt at blive mere præcis. Hvis forskerne kan kortlægge, præcis hvordan metformin virker på molekylært niveau, kan det bane vejen for mere målrettede behandlinger. Fremtidigt arbejde skal, som Williams formulerer det, “gå helt i dybden med, hvordan metformin virker – hvilke mekanismer der er gavnlige for hjernen, og hvilke potentielle bivirkninger vi helst vil undgå.”
I øjeblikket undersøger Kazakou, Williams og deres kolleger mitokondrierne endnu tættere, denne gang med elektronmikroskoper. Målet er at finde ud af, om mitokondrierne ændrer form efter metforminbehandling – og om de faktisk danner de netværk, som dataene antyder.
Samtidig retter opmærksomheden sig mod Octopus-forsøget – et klinisk studie i Storbritannien og Australien, hvor flere lægemidler, herunder metformin, testes for deres evne til at bremse udviklingen af multipel sklerose. Den første analyse, baseret på MR-scanninger af sygdommens progression, ventes i 2026, fortæller Williams.
