Danske forskere har identificeret en helt ny og ekstremt sjælden genetisk årsag til, at en familie er ramt af 10 tilfælde af den neurologiske udviklingsdefekt mikrocephali.
For ganske få år siden blev hele verden opmærksom på sygdommen mikrocephali. Det gjorde den, da det viste sig, at smitte med den frygtede zikavirus ledte til, at mange børn i Sydamerika blev født med meget små hoveder, reduceret hjernevolumen og mental retardering.
Men faktisk er mikrocephali ikke blot en sygdom, som kan kobles til zikavirus. Mikrocephali er i høj grad også en genetisk sygdom, og nu har danske forskere fra Københavns Universitet været med til at identificere den genetiske årsag til 10 tilfælde af primær mikrocephali hos en asiatisk familie.
Opdagelsen giver en dybere indsigt i, hvad der går galt i hjernen under fosterudviklingen, når børn fødes med hoveder og hjerner, der er væsentligt mindre end normalstørrelsen.
”Det er en ekstremt sjælden mutation, som vi indtil videre kun har fundet hos denne familie, hvor 10 personer lider af mikrocephali. Men selvom mutationen er meget sjælden, er opdagelsen med til at kaste mere lys over de processer i hjernen, som er i spil, når hjernen ikke gennemgår en normal udvikling,” fortæller en af de danske forskere bag studiet, professor Lars Allan Larsen fra det Sundhedsvidenskabelige Fakultet ved Københavns Universitet.
Lars Allan Larsen har sammen med kollegaen professor Søren Tvorup Christensen fra det Naturvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet offentliggjort forskningen i Nature Communications.
Ægteskaber mellem familiemedlemmer øger risikoen for syge børn
Der er mange forskellige årsager til udvikling af mikrocephali, herunder genetiske årsager og smitte med forskellige virus under graviditeten, blandt andet zikavirus, toxoplasmose, herpes, skoldkopper og HIV.
I forskningen har Lars Allan Larsen og hans kollegaer undersøgt den genetiske baggrund for, at 10 personer i en stor indgift familie lider af mikrocephali i alvorlig grad.
Lars Allan Larsen fortæller, at genetiske undersøgelser af sjældne familier som denne gør det muligt at identificere sygdomsgener, som er meget svære at finde frem til på andre måder.
Normalt er det sådan, at en del mennesker bærer på gener for en given sygdom i det ene af deres to kromosomer, men da disse mennesker ofte har et raskt gen også, kommer sygdomsgenet aldrig til udtryk.
Når to personer i samme familie bærer det samme sygdomsgen, og de får børn sammen, risikerer barnet dog at få to kopier af det syge gen, og så går tingene galt.
”I nogle befolkninger er der stærke traditioner for ægteskab mellem en fætter eller kusine, men bagsiden kan være, at recessive sygdomsgener kommer til udtryk, fordi børn arver disse sygdomsgener fra begge forældre. Normalt har det ikke betydning, om man får ét af disse gener fra den ene af sine forældre, men får man genet fra begge forældre, kommer sygdommen til udtryk, som vi ser det ved mikrocephali,” forklarer Lars Allan Larsen.
Overraskende mekanisme i spil
I studiet har forskerne i blodprøver fra den indgifte familie identificeret, hvilket gen der er i udu og dermed årsagen til de mange tilfælde af mikrocephali.
Her fik forskerne sig en overraskelse, fordi det viste sig, at det ødelagte gen havde indflydelse på to meget forskellige processer, som i kombination ikke tidligere har været beskrevet ved udvikling af primær mikrocephali.
Ofte er gener for mikrocephali involveret i funktionen af centrosomer, der er et lille organel i cellen, som er ansvarlig for normal celledeling. Når der er gået ged i gener, som styrer celledelingens tempo og organisering, bliver hjernen mindre end normalt på grund af fejl i dannelsen af nye nerveceller.
”Vores fundne gen koder derimod for et protein, der dels er involveret i processeringen af RNA-molekyler, som er involveret i proteinsyntese, og dels i de primære cilier, som er cellulære antenner, der koordinerer signalering mellem cellerne i den udviklende hjerne. Der har ikke før været fokus på, at disse mekanismer sammen kunne være årsagen til udvikling af mikrocephali. Alligevel giver det god mening, fordi den akkumulerede effekt nedsætter hastigheden på både celledeling og på dannelsen af nye nerveceller,” siger Søren Tvorup Christensen.
Zebrafisk med mutation fik små hjerner
Efter forskerne havde identificeret den genetiske mutation, som i den undersøgte familie er ansvarlig for de mange tilfælde af mikrocephali, undersøgte de genets funktion i både stamcellekulturer og i zebrafisk.
I zebrafiskene kunne de se, at larver af zebrafisk, hvor både hannen og hunnen havde ét eksemplar af den givne genetiske mutation, også ofte havde meget mindre hjerner.
Forskerne forsøgte at finde ud af, om andre forskere havde beskæftiget sig med netop dette muterede gen, men alt tyder på, at den undersøgte familie er genetisk helt unik.
”Der findes en international database, hvor forskere fra hele verden kan lægge deres genetiske resultater op, og hvis andre har arbejdet med de samme genetiske mutationer, kan vi se det. Men i løbet af de seneste par år har ingen andre end os arbejdet med dette gen i forbindelse med mikrocephali. Det tyder på, at den genetiske mutation er helt ekstrem sjælden og måske kun findes i denne ene familie,” siger Lars Allan Larsen.
Resultat giver bedre indsigt i hjernens udvikling
Lars Allan Larsen og Søren Tvorup Christensen forklarer, at selvom forskningsresultatet kun direkte er relevant for den familie, som forskerne undersøgte, giver det alligevel også forskere en bedre indsigt i, hvilke processer der er vigtige i forbindelse med hjernens dannelse under fosterudviklingen.
Mange af de gener, som forskellige forskergrupper har identificeret som involverede i udvikling af mikrocephali, tegner samlet set et billede at de mekanismer, der er vigtige, for at hjernen kan opnå den rigtige størrelse.
De involverede gener styrer i store træk processen, hvori stamceller bliver differentieret til nerveceller, og hvordan nervecellerne bliver delt, så én celle bliver til to, der over tid bliver til en hel hjerne.
Det nye forskningsresultat antyder også, at mutationen i den undersøgte familie kan ramme nogle af de samme processer, hvormed for eksempel zikavirus leder til mikrocephali. Dette giver ifølge Søren Tvorup Christensen helt nye perspektiver i forståelsen af, hvordan miljømæssige påvirkninger giver ophav til underudvikling af hjernen og kognitive sygdomme.
”Det er en meget kontrolleret proces, hvor mange forskellige ting kan gå galt, så hjernen ikke udvikler sig, som den skal. Det har vi fået en bedre indsigt i nu, og det har stor forskningsmæssig værdi. Den berørte familie kan i øvrigt bruge informationen direkte i forbindelse med familieplanlægning. Det er nu muligt at identificere, hvem der er bærer mutationen, og hvem ikke gør. Denne oplysning kan bruges til genetisk rådgivning af familien,” siger Lars Allan Larsen.
