Et lovende lægemiddel mod kroniske nervesmerter blev opgivet, efter at forsøgsdyr udviklede rystelser, kramper og døde. Problemet var ikke, at stoffet ramte forkert – men at det bandt sig for hårdt til rygmarvens smertesystem. Nu har forskere redesignet molekylet, så det hurtigere slipper sit mål igen. Hos mus lindrer den nye version neuropatiske smerter uden de alvorlige bivirkninger, der stoppede tidligere forsøg. Det kan åbne for en ny type smertestillende behandling uden for opioidernes skygge.
Forestil dig, at en kølig brise mod kinden føles som et elektrisk stød. Eller at det at tage et par sandaler på føles som at træde på glødende kul. For millioner af mennesker med neuropatiske smerter er det virkelighed. Beskadigede nerver forvrænger kroppens smertesignaler så voldsomt, at nervesystemet begynder at opfatte almindelige sanseindtryk som fare.
“Ting, der normalt ikke burde gøre ondt – berøring, varme eller kulde – bliver pludselig smertefulde,” siger Azadeh Shahsavar, lektor i lægemiddeludvikling og farmakologi ved Københavns Universitet.
Neuropatiske smerter kan opstå af mange forskellige årsager. Det kan skyldes en klemt nerve, som ved iskias – en af verdens mest udbredte smertediagnoser – kroniske sygdomme som diabetes eller være en senfølge efter behandlinger som stråle- og kemoterapi. Alligevel oplever omtrent halvdelen af patienterne kun begrænset eller slet ingen meningsfuld effekt af de mest anvendte behandlinger mod neuropatiske smerter.
Nu beskriver forskere i Nature Communications en ny lægemiddelkandidat, der er designet til at afbryde smertesignaler langt mere præcist – direkte i rygmarven. Forsøg i mus tyder på, at stoffet kan undgå flere af de bivirkninger, som begrænser dagens behandlinger mod neuropati, blandt andet døsighed og sedation.
“Vi håber, at vi er tæt på at identificere noget, der kan behandle neuropatiske smerter effektivt uden at være afhængigt af opioider,” siger Chris Cioffi, medforfatter til studiet, professor og medicinalkemiker ved Rensselaer Polytechnic Institute.
Når et smertestillende stof ikke vil slippe igen
Pregabalin blev oprindeligt udviklet mod epilepsi, men er i dag blandt de mest anvendte behandlinger mod neuropatiske smerter.
“Lyrica – handelsnavnet for pregabalin – er et af de bedst sælgende lægemidler nogensinde,” siger Cioffi.
Lægemidlet virker ved at dæmpe den overaktive signalering i nervesystemet, som kan opstå efter nerveskader. Men mange patienter oplever kun delvis effekt af behandlingen, mens andre slet ikke har gavn af den.
Når pregabalin ikke virker, går læger ofte videre til antidepressiva som SSRI’er, der menes at kunne påvirke smerteoplevelsen gennem serotoninsystemet. Sidste udvej er ofte opioider – stærkt vanedannende stoffer, der dæmper smerte ved at efterligne kroppens egne endorfiner. Men selv opioider virker ofte dårligt mod neuropatiske smerter.
Tanmay Pati, medicinalkemiker ved Rensselaer Polytechnic Institute og medforfatter til studiet, oplevede problemet tæt på, da hans far udviklede neuropatiske smerter efter intensiv stråle- og kemoterapi for lymfekræft.
“Fentanyl hjalp ikke meget på smerterne,” siger Pati. Til sidst opvejede bivirkningerne fordelene.
Det farlige ved et stof, der aldrig gav slip
Jagten på nye behandlinger har derfor været intens. Allerede i 1990’erne pegede forskning på et muligt nyt mål: et molekylært transportsystem kaldet GlyT2, som hjælper med at regulere smertesignaler i neuroner i rygmarven.
“Fordelen ved at målrette GlyT2 er, at proteinet hovedsageligt findes i rygmarven og ikke bredt fordelt i hele hjernen,” siger Ryan Patrick Cantwell Chater, medforfatter til studiet og postdoc ved Københavns Universitet, hvor han forsker i transportproteiner i centralnervesystemet.
“Det giver mulighed for at undgå nogle af de bivirkninger, man ser ved andre typer smertemål.”
Mellem 2001 og 2020 udviklede medicinalfirmaet Organon et lægemiddel kaldet ORG25543, som målrettede sig GlyT2. Stoffet nåede aldrig til kliniske forsøg i mennesker. Dyreforsøg viste alvorlige bivirkninger – blandt andet rystelser, kramper og dødsfald – ved de doser, der var nødvendige for at opnå smertelindring.
“Vi taler ikke bare om hovedpine og døsighed her,” siger Rob Vandenberg, professor i farmakologi ved University of Sydney og medforfatter til studiet.
“Det her er ikke bivirkninger, man bare kan skrue lidt ned for.”
Forskerne bag det nye studie mistænker nu, at det samme træk, der gjorde ORG25543 så effektivt, også var det, der gjorde stoffet farligt: Molekylet slap simpelthen ikke sit mål igen.
“Når ORG25543 binder sig til GlyT2, giver det næsten aldrig slip igen. I farmakologi kalder vi det lang opholdstid,” siger Cioffi.
“Vi ville udvikle et molekyle, der stadig kunne binde til GlyT2 effektivt, men som også kunne slippe hurtigere igen – altså være mere reversibelt.”
Et nyt design gjorde molekylet mindre “klæbrigt”
Forskerne brugte flere år på at redesigne det fejlslagne lægemiddel. Næsten 300 beslægtede molekyler blev testet i forsøget på at finde en version, der bandt mindre aggressivt til GlyT2. Til sidst stod én kandidat tilbage: RPI-GLYT2-82.
“Det nye stof har en mere stiv molekylær struktur end Organons forbindelse, hvilket gør det mindre tilbøjeligt til at kile sig fast i transportproteinet,” siger Cioffi.
Forskerne ændrede også molekylets kemi for at gøre det mindre “klæbrigt”.
“Vi tilføjede blandt andet iltatomer for at gøre molekylet mindre tilbøjeligt til at forblive bundet til transportproteinet,” siger han.
Forskerne testede derefter RPI-GLYT2-82 i mus med to former for allodyni – en tilstand, hvor normalt harmløse sanseindtryk som kulde eller let berøring opleves som smerte. Det nye stof virkede omtrent lige så godt som pregabalin mod kuldeudløste smerter, men var noget mindre effektivt mod smerter udløst af berøring.
Til gengæld så forskerne hverken muskelsvaghed eller døsighed ved de doser, der gav maksimal smertelindring – netop de bivirkninger, der ofte begrænser eksisterende behandlinger mod neuropatiske smerter.
“Og forsøgene viste heller ingen tegn på afhængighed, når vi sammenlignede RPI-GLYT2-82 med morfin,” siger Shahsavar.
Et molekylært kort til sikrere smertestillende lægemidler
Ved hjælp af elektronmikroskopi kortlagde forskerne også strukturen af GlyT2 – den første humane glycintransporter, der er blevet kortlagt i fuld detalje. Proteinet fungerer som en formskiftende molekylær port, der kan antage forskellige strukturer afhængigt af sine omgivelser i cellen.
“Nu kan vi direkte se, hvilke områder af proteinet vi potentielt kan målrette og binde lægemidler til,” siger Chater, der ifølge medforfatterne stod for en stor del af strukturarbejdet.
“Siden vi fik de strukturelle data, har vi kunnet lave ændringer i molekylet, som ser endnu mere lovende ud,” siger Cioffi.
“Nu kan vi faktisk se, hvordan molekylet passer ind i transporteren og interagerer med den.”
“Vi ved reelt, hvad vi laver nu, i stedet for bare at gætte,” tilføjer Vandenberg.
Forskerne fortæller, at de allerede har videreudviklet lægemiddelkandidaten i håb om at øge effekten yderligere. Foreløbige museforsøg med den nye version – som endnu ikke er fagfællebedømt eller offentliggjort – tyder ifølge Vandenberg på, at stoffet kan matche pregabalin mod både mekanisk og kuldeudløst allodyni.
Selv et lægemiddel til få patienter kan blive et gennembrud
Der er dog stadig lang vej, før patienter kan få lægemidlet ordineret. Cioffi vurderer, at de første kliniske forsøg i mennesker tidligst ligger omkring fem år ude i fremtiden.
Og selv hvis stoffet når hele vejen gennem udviklingsforløbet, forventer forskerne ikke, at det bliver en universel løsning på neuropatiske smerter.
Neuropati er ikke én sygdom, men en bred kategori af tilstande drevet af mange forskellige biologiske mekanismer. Derfor vil én behandling sandsynligvis aldrig kunne hjælpe alle patienter.
Men det betyder ikke, at mindre fremskridt er uden betydning.
Et lægemiddel, der hjælper bare 10 procent af patienterne, kan stadig ændre livet for hundredtusindvis af mennesker, der lever med kroniske nervesmerter.
