Et tiårigt studie af mere end 220.000 børn i Tyskland viste, at screening ved almindelige børnelægebesøg identificerede de fleste af dem, der senere udviklede klinisk Type 1 diabetes. De fleste havde ingen nær slægtning med sygdommen, hvilket viser, hvorfor screening kun af børn med kendt forhøjet risiko ville overse mange tidlige tilfælde.
Det er enhver forælders mareridt: Pludselig er dit energiske toårige barn sløvt og svært at vække – måske reagerer barnet slet ikke. Det kan ske, når uopdaget Type 1 diabetes udvikler sig til diabetisk ketoacidose.
Uden tilstrækkeligt insulin kan glukose ikke bevæge sig effektivt fra blodet ind i kroppens celler. Blodsukkeret stiger, mens kroppen i stedet begynder at forbrænde fedt og danner sure stoffer kaldet ketoner. Hvis der ophobes for mange ketoner, bliver blodet farligt surt. Det kan føre til koma og i alvorlige tilfælde død. Men hvordan kan en sygdom nå så langt, før forældre eller læger opdager, at noget er galt?
“Mindst tre ud af tusind børn har sygdommen, uden at deres forældre eller læger ved det,” siger Christiane Winkler, der leder forskning i tidlig diagnose og stadieinddeling af Type 1 diabetes ved Helmholtz München. Omkring en tredjedel af børn med Type 1 diabetes får først diagnosen, efter at sygdommen har udviklet sig til diabetisk ketoacidose.
Christiane Winkler og hendes kolleger undersøgte, om Type 1 diabetes kunne opdages før symptomerne hos børn i den brede befolkning – ikke kun i familier, der allerede var kendt for at have forhøjet risiko. Hos mere end 220.000 børn i Bayern ledte en blodscreening i to trin efter autoantistoffer mod de insulinproducerende ø-celler – tegn på, at immunsystemet var begyndt at angribe strukturer i og omkring betacellerne i bugspytkirtlen.
Undersøgelsen, der er offentliggjort i Journal of the American Medical Association, fandt Type 1 diabetes i et tidligt stadium hos omkring 0,3 % af børnene. I løbet af en median opfølgningstid på 5,7 år udviklede 260 børn klinisk diabetes. Den første screening havde allerede identificeret 212 af dem – omkring 81 % – før symptomerne viste sig.
Lige så vigtigt var det, at sygdommen udviklede sig til klinisk diabetes med omtrent samme hastighed hos børn med og uden en forælder eller søskende med Type 1 diabetes. Resultaterne taler derfor for screening ud over familier, der allerede er kendt for at have forhøjet risiko, selv om der fortsat er spørgsmål om omkostninger og implementering. “Vi går ind i en ny æra af behandlinger,” siger Peter Achenbach, vicedirektør for Institut for Diabetesforskning ved Helmholtz München. “Det handler ikke længere kun om insulin.”
De fleste tidlige tilfælde findes uden sygdom i familien
Type 1 diabetes opstår, når immunsystemet vender sig mod betacellerne i bugspytkirtlen – de celler, der producerer insulin, hormonet, som hjælper glukose fra blodet ind i kroppens celler. Gener spiller en rolle for risikoen, men de fleste børn, der udvikler sygdommen, har hverken en forælder eller søskende med Type 1 diabetes. “Omkring 80 til 90 procent af de nydiagnosticerede børn har ingen nær slægtning med Type 1 diabetes,” siger Winkler.
Hvis screeningen kun havde omfattet børn med en nær slægtning med Type 1 diabetes, ville den kun have fundet 17 % af tilfældene i et tidligt stadium. Når sygdommen først var opdaget, udviklede den sig desuden til klinisk diabetes med omtrent samme hastighed hos børn med og uden sygdommen i den nærmeste familie.
Det efterlader de fleste familier uden nogen særlig grund til at holde øje med sygdommen. Tidlige symptomer som tørst, hyppig vandladning, træthed og vægttab kan samtidig være lette at overse, indtil barnet bliver alvorligt sygt.
Tidligere undersøgelser har vist, at autoantistoffer mod ø-cellerne kan dukke op flere år før symptomerne. Et enkelt autoantistof kan forsvinde igen eller forblive til stede, uden at sygdommen udvikler sig videre. Men når to eller flere autoantistoffer bekræftes i separate blodprøver, får barnet diagnosen Type 1 diabetes i et tidligt stadium. Det er ikke blot en øget risiko for at udvikle sygdommen: Type 1 diabetes er allerede begyndt, selv om blodsukkeret stadig kan være normalt, og barnet kan føle sig helt rask.
Tidligere undersøgelser har også forbundet tidlig opsporing, undervisning af familien og løbende kontrol med færre tilfælde af ketoacidose og et mildere sygdomsforløb, når Type 1 diabetes senere bliver symptomatisk.
For at undersøge, om tilgangen kunne fungere i den brede befolkning, screenede 716 børnelæger i hele Bayern mere end 220.000 tilsyneladende raske børn fra 2015 til 2025. De fleste var mellem 20 måneder og seks år, da de blev testet første gang. Blodet blev taget med et prik i fingeren ved et almindeligt børnelægebesøg og sendt til analyse på et centralt laboratorium.
Én rutinescreening fandt fire ud af fem børn før symptomerne
Et centralt laboratorium brugte først en følsom test, der kunne opfange tre vigtige autoantistoffer mod de insulinproducerende ø-celler. Kun omkring 2 % af prøverne krævede en mere specifik test for fire autoantistoffer. Børn med mindst to autoantistoffer blev derefter bedt om at afgive en ny blodprøve for at bekræfte diagnosen.
Den første screening identificerede 590 børn med Type 1 diabetes i et tidligt stadium – en justeret forekomst på 0,3 %. Fordi 98 % af prøverne ikke krævede specialiseret opfølgende testning, kunne de mere krævende analyser koncentreres om en lille gruppe. Undersøgelsen omfattede dog ikke en fuld analyse af omkostningseffektiviteten.
Programmet tilbød også en ny screening, fordi autoantistoffer ikke altid viser sig i samme alder. Omkring 11.700 børn vendte tilbage til en ny test efter en median på 3,3 år. Her blev 29 yderligere tilfælde bekræftet – en justeret forekomst på 0,27 %.
“Det overraskede mig faktisk,” siger Anette-Gabriele Ziegler, direktør for Institut for Diabetesforskning ved Helmholtz München. “Jeg havde forventet en lavere forekomst.”
Fordi autoantistoffer ofte viser sig meget tidligt i livet, havde forskerne forventet, at én test omkring treårsalderen ville opfange mange tilfælde. Men den gentagne screening viste, at autoantistofferne hos nogle børn først kunne påvises senere. “Hos nogle ser det ud til at begynde helt forfra efter treårsalderen,” siger Ezio Bonifacio, professor i præklinisk stamcelleterapi og diabetes ved TU Dresden.
Resultatet tyder på, at gentagen testning kan være nyttig, især blandt børn, der blev screenet meget tidligt. Men kun omkring 5 % af de børn, der kunne være blevet screenet igen, vendte tilbage, og de adskilte sig noget fra den samlede studiepopulation. Undersøgelsen fastslår derfor ikke den ideelle alder eller det bedste interval for en ny test, selv om tidligere studier tyder på, at screening omkring to- og seksårsalderen kan være en effektiv måde at finde de fleste tilfælde på.
Sygdommen udviklede sig lige hurtigt med og uden diabetes i familien
Forskerne fulgte også, hvad der skete, efter at Type 1 diabetes var blevet opdaget i et tidligt stadium. I stadium 1 er der mindst to autoantistoffer i blodet, men de tilbageværende betaceller holder stadig blodsukkeret normalt. I stadium 2 begynder denne regulering at svigte, selv om barnet stadig kan føle sig rask. Stadium 3 er klinisk Type 1 diabetes, med eller uden tydelige symptomer.
Fem år efter diagnosen i et tidligt stadium havde 36 % af børnene udviklet stadium 3. Udviklingen var ikke signifikant forskellig hos børn med og uden Type 1 diabetes i den nærmeste familie: Når sygdommen først var begyndt, så en berørt forælder eller søskende ikke ud til at få den til at udvikle sig hurtigere.
Mere overraskende skete overgangen fra stadium 1 til et senere stadium omtrent lige så hurtigt som overgangen fra stadium 2 til stadium 3. Sygdommen kan derfor udvikle sig mere jævnt end hidtil antaget, i stedet for først at tage fart kort før symptomerne viser sig. Undersøgelsen kan dog ikke forklare hvorfor. “Det rejser spørgsmålet: Bør vi allerede bruge immunmodulerende og andre behandlinger, før blodsukkerreguleringen begynder at svigte?” siger Ziegler.
Selv om familiehistorie ikke var forbundet med, hvor hurtigt sygdommen udviklede sig, gav mønstret af autoantistoffer nogle fingerpeg. Forskellige kombinationer var forbundet med en femårsrisiko for klinisk diabetes på mellem omkring 17 % og 59 %. Testene kan derfor måske ikke blot vise, om sygdommen er begyndt, men også hvor hurtigt den kan udvikle sig.
Teplizumab har allerede vist, hvorfor det kan være vigtigt at opdage denne symptomfrie fase. Antistoflægemidlet dæmper en del af immunangrebet og kan hos udvalgte personer med Type 1 diabetes i stadium 2 udskyde den kliniske sygdom med en median på to til tre år. Det forsinker sygdommen, men forhindrer den ikke, og er i Europa godkendt til visse personer på otte år eller derover. Der findes endnu ingen godkendt behandling til stadium 1.
“Det er det første lægemiddel, vi har til rådighed, som reelt ændrer sygdomsforløbet ved at påvirke immunresponsen,” siger Anette-Gabriele Ziegler. Andre behandlinger rettet mod immunsystemet er nu under klinisk afprøvning.
Hvem skal screenes – og hvem skal screenes to gange?
Resultaterne tyder på, at screening kan overvejes i den brede børnebefolkning frem for kun i familier, der allerede anses for at have forhøjet risiko.
Et særskilt spørgsmål er, hvem der bør screenes igen. Forskerholdet undersøger, om svage antistofsignaler i de første prøver kombineret med genetisk information kan bruges til at udpege en mindre gruppe børn til en ny test.
“Nogle af de børn, der havde Type 1 diabetes i et tidligt stadium ved den anden screening, havde enkelte autoantistoffer eller svage signaler i analyserne, som ikke opfyldte diagnosekriterierne,” siger Anette-Gabriele Ziegler. “Måske kan vi på en eller anden måde inddele børnene og udvælge en mindre gruppe til den anden screening.”
Den tilgang skal fortsat afprøves i andre befolkningsgrupper for at afgøre, om den kan reducere antallet af gentagne test uden at overse for mange børn.
Selv uden en forebyggende behandling kan tidlig opdagelse ændre den måde, et barn når frem til den kliniske diagnose på. Familierne får undervisning, mens lægerne kan følge blodsukkeret, efterhånden som sygdommen udvikler sig. Tidligere undersøgelser har vist, at børn, der opdages og følges før symptomerne, har mindre risiko for ketoacidose, tilbringer færre dage på hospitalet og bevarer en større del af deres insulinproduktion, når den kliniske diabetes diagnosticeres.
Screening kan redde mest, hvor lægehjælp er langt væk
Forskerne mener, at screening kan være særligt værdifuld i områder, hvor det er svært for børn at få adgang til lægehjælp. “I områder uden regelmæssig lægehjælp, eller hvor folk bor langt væk, møder mange børn op med svær ketoacidose eller dør ligefrem, fordi de ikke kommer til lægen, når de har Type 1 diabetes,” siger Ezio Bonifacio.
Undersøgelsen efterlader dog fortsat vigtige spørgsmål om implementering. Selv om omkostninger og mulige skadevirkninger er blevet undersøgt i tidligere analyser, mangler der stadig en fuld vurdering af denne screeningsstrategis omkostningseffektivitet, og deltagelsen i det aktuelle studie var frivillig.
De screenede børn udgjorde omkring 17 % af den relevante børnebefolkning i Bayern, mens kun en lille, udvalgt gruppe deltog i en ny screening. Resultaterne kan derfor ikke nødvendigvis overføres direkte til ældre børn, områder med lavere forekomst af Type 1 diabetes eller sundhedssystemer, der er organiseret anderledes end det bayerske.
“For mange børn begynder Type 1 diabetes flere år før tørst, vægttab eller ketoacidose viser sig. Screening giver os mulighed for at finde og følge sygdommen, før barnet bliver sygt,” konkluderer Peter Achenbach.
Rutinescreening fandt de fleste af de børn, der senere udviklede klinisk diabetes – også dem, hvis familier ikke havde nogen grund til at mistænke sygdommen. Spørgsmålet er derfor ikke længere blot, om Type 1 diabetes i et tidligt stadium kan opdages, men hvordan screening kan organiseres, så tidlig opsporing, overvågning og nye behandlinger når de børn, der kan få gavn af dem.
