HPV-vaccinen har markant reduceret forstadier til livmoderhalskræft — og de mest kræftfremkaldende HPV-typer, HPV16 og 18, er næsten forsvundet dér, hvor diagnoserne stilles. Forstadier opstår dog fortsat, drevet af andre højrisiko-typer. Det rejser et uundgåeligt spørgsmål: Hvordan skal screening tilrettelægges, når den biologiske risiko bag diagnosen har ændret sig
Risikoen for livmoderhalskræft er blevet mindre — ikke fordi sygdommen er væk, men fordi dens drivkraft har ændret sig. HPV-vaccinen har fjernet de virus-typer, der tidligere drev størstedelen af livmoderhalskræfttilfældene.
I et nyt dansk kohortestudie er HPV16 og 18 næsten forsvundet fra både celleprøver og de biopsier, hvor de mest alvorlige forstadier påvises. Samtidig er risikoen for det, lægerne kalder det, lægerne klassificerer som CIN2+ (moderat til svær dysplasi) — celleforandringer med forhøjet risiko for at udvikle sig til kræft — markant lavere blandt vaccinerede kvinder.
”Det mest slående er, hvor sjældent vi nu ser HPV16 og 18 i både celleprøver og i alvorlige forstadier,” siger Elsebeth Lynge, professor emerita ved Københavns Universitet og initiativtager til Trial23-studiet.
Netop derfor ændrer succesen spillereglerne: Når de mest aggressive HPV-typer er fjernet, falder antallet af positive fund, og betydningen af en positiv prøve ændrer sig — og udfordrer dermed grundlaget for den nuværende screening.
Screening er bygget til en sygdomsbiologi, der er ved at forsvinde
I mere end et halvt århundrede har screening været den vigtigste forklaring på, at livmoderhalskræft i Danmark er blevet både sjældnere og mindre dødelig. Celleprøver har gjort det muligt at opdage forstadier, længe før sygdommen bliver livstruende.
HPV-vaccinen har imidlertid grundlæggende ændret den biologiske virkelighed, som screeningprogrammerne er bygget op omkring.
”Screening blev udviklet i en tid, hvor op mod en femtedel af unge kvinder havde en infektion med HPV16 eller 18,” siger Elsebeth Lynge. ”Det var de typer, der gav den største risiko for forstadier og kræfttilfælde.”
Da Danmark i 2008 begyndte at tilbyde HPV-vaccination som en del af børnevaccinationsprogrammet, var ambitionen at forhindre smitte med disse virus-typer. Vaccinationen skulle derfor gives før seksuel debut og HPV-smitte.
Vaccinationen ændrer, hvilke HPV-typer der driver risikoen
I dag er de første fuldt vaccinerede årgange nået ind i screeningsalderen, hvilket for første gang gør det muligt at undersøge, hvordan vaccinationen påvirker de diagnoser, der faktisk stilles i klinisk praksis.
“Vores studier viser, at forekomsten af HPV16 og 18 er faldet markant blandt vaccinerede kvinder. Men i klinisk praksis er det ikke nok bare at vide, hvilke virus-typer der cirkulerer. Det afgørende er, hvilke typer der faktisk får celleforandringer til at udvikle sig — og dermed udgør den reelle kræftrisiko.”
Konsekvensen er, at sammensætningen af virustyperne bag de forstadier, der stadig opstår, ændres. De vil være knyttet til andre højrisiko-typer af HPV — ikke nødvendigvis, fordi disse er blevet mere hyppige, men fordi de tidligere kan have været skjult bag HPV16 og 18.
”Det er først i biopsierne — dér hvor diagnoserne faktisk stilles — at man kan se, hvad vaccinationen har ændret biologisk,” siger Elsebeth Lynge.
Et naturligt eksperiment i det nationale screeningsprogram
For at afdække virkningen af HPV-vaccinen skal kvinderne følges gennem det samme screeningssystem, som bruges i klinisk praksis — helt ind i de vævsprøver, hvor diagnoserne faktisk stilles, og risikoen afgøres.
”Det afgørende var at bruge et fuldt befolkningsbaseret design,” siger Elsebeth Lynge. ”Vi ønskede at se, hvad der sker i det nationale screeningsprogram, sådan som det fungerer i virkeligheden.”
“Vi startede med kvinder født i 1993 — den første årgang, der blev tilbudt HPV-vaccination — og sammenlignede dem med kvinder født i 1983, som havde fået samme screening, men ingen vaccination. Her benyttede vi udelukkende registerdata,” siger Elsebeth Lynge
Derefter blev kvinder født i 1994 undersøgt — den næste fødselsårgang, der blev tilbudt HPV-vaccination. Her blev registerdata suppleret med HPV-testning af celleprøver og senere også HPV-genotypning af biopsier.
“ Studiet repræsenterede alle kvinder født i 1994, som boede i Danmark, og som fra 23-årsalderen havde mindst én celleprøve undersøgt på fem af landets syv patologiafdelinger.”
I alt indgik 15.668 kvinder. Næsten 95 procent havde modtaget mindst én dosis af den 4-valente HPV-vaccine som 14-årige.
“Når det gælder HPV-genotypning af biopsier, har vi ikke data fra en fødselsårgang, der slet ikke har været tilbudt vaccination. Det betyder, at vi her kun har kunnet sammenligne vaccinerede og ikke-vaccinerede kvinder inden for 1994-kohorten.”
Fra screening til vævsdiagnose — dér hvor den reelle risiko afgøres
I studierne af kvinder født i henholdsvis 1993 og 1994 blev kvinderne fulgt hele vejen gennem det nationale screeningsprogram ved hjælp af nationale registre, herunder befolkningsregisteret, patologiregistre og vaccinationsregistre.
For kvinder født i 1994 blev registerdataene endvidere suppleret med samarbejde med patologiafdelinger om HPV-testning af celleprøverne og efterfølgende HPV-genotypning af biopsier, hvor diagnosen viste CIN2 eller værre.
”Det er et styrkepunkt, at vi arbejder med histologisk bekræftede diagnoser,” siger Elsebeth Lynge. ”Vi ser ikke bare på infektion, men på de forandringer i vævet, der reelt kan udvikle sig til kræft.”
HPV-genotypningen omfattede både høj- og lavrisiko-typer. Hver diagnose blev klassificeret hierarkisk — efter den HPV-type, der er mest entydigt forbundet med kræftrisiko. Hvis HPV16 eller 18 var til stede, blev læsionen derfor tilskrevet disse typer — også selv om andre HPV-typer fandtes samtidigt.
”Hierarkiet afspejler vores biologiske viden om, hvilke typer der driver risikoen,” forklarer Elsebeth Lynge. ”Det er en pragmatisk måde at håndtere de blandingsinfektioner, vi ser i praksis.”
Blandt kvinder født i 1994 blev risikoen for at udvikle CIN2+ sammenlignet mellem vaccinerede og ikke-vaccinerede kvinder, fordelt på HPV-genotyper.
”Vi har bevidst holdt metoden enkel,” siger Elsebeth Lynge. ”Det handler ikke om at regne på den enkelte kvinde, men om at se, hvordan vaccinationen flytter sygdomsbilledet i befolkningen.”
Risikoen falder — og diagnosen kan betyde noget andet
Resultaterne fra Trial23 viser ikke blot, at HPV-vaccination reducerer risikoen for alvorlige celleforandringer, men også at sygdomsbiologien bag diagnoserne har ændret sig.
”På det overordnede niveau ser vi en meget tydelig beskyttende effekt, fordi forekomsten af HPV16 og 18 er markant reduceret,” siger Elsebeth Lynge.
Blandt de 15.668 kvinder i kohorten blev der i opfølgningsperioden diagnosticeret 584 tilfælde af CIN2+. Hos vaccinerede kvinder svarede det til 5,3 tilfælde pr. 1.000 personår, mod 12,1 blandt uvaccinerede. Forekomsten af nye tilfælde af CIN2+ var altså reduceret med 56 procent hos vaccinerede kvinder sammenlignet med ikke-vaccinerede kvinder.
Den største forskel ses, når man ser på, hvilke HPV-typer der faktisk lå bag diagnoserne — og dermed på, hvad en CIN2+-diagnose i praksis fortæller om kræftrisikoen.
”Her viser vaccinen sin styrke,” siger Elsebeth Lynge. ”HPV16 og 18, som historisk har været ansvarlige for en stor del af de alvorlige forstadier, er helt væsentligt nedsat blandt de vaccinerede.”
HPV16 og 18 er næsten væk i de histologisk bekræftede diagnoser
Risikoen for CIN2+ forårsaget af HPV16/18 var reduceret med omkring 95 procent hos vaccinerede kvinder sammenlignet med uvaccinerede. I absolutte tal var kun omkring 4 procent af de vaccinerede kvinders alvorlige forstadier knyttet til disse typer, mens HPV16 og 18 fortsat dominerede blandt de uvaccinerede.
”Det viser, at beskyttelsen ikke bare er teoretisk,” siger Elsebeth Lynge. ”Den kan ses direkte i de biopsier, hvor sygdommen faktisk er til stede.”
Blandt vaccinerede kvinder fylder andre højrisiko-HPV-typer relativt mere — især HPV31, 33, 45, 52 og 58. Disse typer stod tilsammen for omkring halvdelen af de tilbageværende CIN2+-tilfælde hos de vaccinerede kvinder.
”De andre HPV-typer kan have været der hele tiden,” siger Elsebeth Lynge. ”Men når de mest aggressive typer fjernes, bliver de øvrige mere synlige. Det er et klassisk skift i sygdomsbilledet.”
Når de farligste typer forsvinder, bliver andre synlige
For disse øvrige højrisiko-HPV-typer sås en tendens til lavere risiko blandt vaccinerede kvinder, men forskellene var mindre udtalte og ikke statistisk sikre. Samtidig var der ingen tegn på, at lavrisiko-HPV-typer overtog rollen som drivkraft for alvorlige forstadier.
”Vaccination ændrer ikke bare, hvor mange forstadier vi ser,” siger Elsebeth Lynge. ”Den ændrer også, hvilken biologisk risiko de repræsenterer.”
Samlet set fortæller resultaterne en historie om stor succes, men også om, at udgangspunktet for forebyggelse har ændret sig.
”Jeg har arbejdet med screening i hele mit arbejdsliv,” fortsætter hun. ”Og jeg har aldrig før set et så markant biologisk skifte i sygdomsbilledet.”
En succes, der vender screeningens logik på hovedet
Resultaterne fra Trial23 peger ikke kun bagud på, hvad HPV-vaccinen allerede har opnået. De peger fremad mod et nyt spørgsmål: hvordan bør forebyggelsen af livmoderhalskræft se ud i en tid, hvor sygdommens biologiske grundlag har ændret sig?
”Vi står i en situation, hvor screeningsprogrammerne er designet til en anden sygdomsbiologi end den, vi ser nu,” siger Elsebeth Lynge. ”Det er i sig selv et tegn på succes — men også en udfordring.”
Vaccination mod livmoderhalskræft blev oprindeligt indrettet med fokus på HPV16 og 18, fordi netop disse typer både var udbredte og havde høj risiko for at udvikle sig til kræft.
Når de næsten er elimineret blandt vaccinerede kvinder, ændres balancen mellem gevinst og omkostning ved hyppig screening — mellem, hvad man finder, og hvad man risikerer at overbehandle. De HPV-typer — 31, 33, 45, 52 og 58 — som nu står bag godt halvdelen af CIN2+-tilfældene blandt vaccinerede kvinder, er også dækket af den 9-valente HPV-vaccine.
“Den vaccine har været brugt i Danmark siden 2018, og de årgange fylder 23 år i 2029. Vi har altså bygget et screeningsprogram til en sygdomsbiologi, som i dag ser anderledes ud,” siger Elsebeth Lynge. ”Det betyder ikke, at programmet er forkert — men at forudsætningerne har ændret sig.”
Mindre aggressiv biologi kræver en anden screening
Hvis der er færre forstadier, og de der stadig opstår, i højere grad skyldes HPV-typer med langsommere sygdomsudvikling og større tilbøjelighed til at forsvinde af sig selv, får det direkte konsekvenser for, hvordan screening bør tilrettelægges.
”Det giver anledning til at gentænke både startalder og intervaller,” siger hun. ”Det handler om at undgå overdiagnostik og unødige indgreb — uden at gå på kompromis med sikkerheden.”
Et centralt perspektiv i studiet er derfor, at screening i højere grad bør tilpasses den faktiske risiko — frem for at behandle alle alvorlige fund som biologisk ens. Vaccinationsstatus er ikke blot en administrativ oplysning, men et biologisk signal om den risiko, en kvinde reelt har.
”Vaccinationsstatus fortæller noget grundlæggende om, hvilken risikoprofil man står med,” siger Elsebeth Lynge.
Screening stopper ikke — men den kan ikke forblive den samme
De ældre fødselsårgange, der ikke har været tilbudt HPV-vaccination, udgør fortsat størstedelen af de kvinder, der i dag indgår i screeningsprogrammet. Samtidig er de første HPV-vaccinerede fødselsårgange – fra 1993 og fremefter – nu trådt ind i screening med en markant lavere risiko, som Trial23 tydeligt viser.
“Hos de kvinder ser vi stadig nye CIN2+-tilfælde — omkring 5 ud af 1.000. Det er et niveau, der åbner for overvejelser om senere start og længere intervaller.”
Udviklingen for de yngre generationer, der har modtaget den 9-valente vaccine, bør derfor følges nøje, da disse kvinder forventes at udvikle endnu færre forstadier end de årgange, der fik den 4-valente vaccine, end vi ser hos vaccinerede kvinder i dag. Samtidig peger resultaterne på, at de yngre kvinder, der ikke er blevet HPV-vaccineret, fortsat har en betydelig risiko.
”Budskabet er ikke, at vi kan stoppe screening,” siger Elsebeth Lynge. ”Men at vi skal screene klogere, så vi indretter programmet efter den enkelte kvindes risiko. Og efter min mening bør de yngre kvinder, der ikke er blevet vaccineret, nu have et særligt tilbud.”
Danmark som forebyggelsens laboratorium
Få lande har haft mulighed for systematisk at følge en næsten hel barndomsvaccineret fødselsårgang gennem både vaccination, screening og histologisk diagnose. Det er netop den mulighed, Danmark har haft.
”Det særlige ved Trial23 er, at vi ser på virkelige kvinder, fulgt hele vejen frem til vævsdiagnosen,” siger hun. ”Det er først dér, man kan se, hvad der faktisk er sket.”
På længere sigt kan samspillet mellem vaccination og screening igen ændre sygdomsbilledet. De HPV-typer, som nu fylder relativt mere blandt forstadierne, er netop dækket af den 9-valente vaccine, som siden 2018 har været en del af det danske vaccinationsprogram.
”Forebyggelse er ikke statisk,” siger Elsebeth Lynge. ”Den bevæger sig i takt med både biologi og teknologi.”
Derfor må strategierne justeres løbende, i takt med at sygdomsrisikoen ændrer sig. Og derfor kan et screeningsprogram, der var perfekt i går, være for groft i morgen.
