Et nyt interventionsstudie viser, at en blodprøve kan afsløre, hvem der stadig har mikroskopiske spor af blærekræft efter operation – og derfor kan have gavn af immunterapi. Strategien rammer mere præcist end de nuværende retningslinjer, og hos 60 pct. af de behandlede forsvandt kræft-DNA fra blodet, mens scanninger ikke viste tegn på sygdom.
Når mennesker med muskelinvasiv blærekræft har fået fjernet blæren efter kemoterapi, er sygdommen ikke nødvendigvis væk. Omkring halvdelen får tilbagefald inden for to år.
Spørgsmålet er derfor, hvem der skal have immunterapi bagefter – og hvem der måske kan undgå den. I dag bygger beslutningen især på det væv, lægerne fjerner ved operationen, og på markøren PD-L1. Men kriterierne kan både overse skjult sygdom og føre til behandling af personer, der måske kunne være blevet skånet.
Med TOMBOLA-studiet flyttede forskerne derfor spørgsmålet fra risikovurdering til molekylære spor i blodet. Små rester af kræftens DNA kan afsløre skjult sygdom og hjælpe lægerne med at afgøre, om immunterapi skal sættes i gang.
“Vi har igennem en lang årrække arbejdet med at måle kræft-DNA i blodet hos patienter med blærekræft, og vi har dokumenteret, at det er en meget stærk prognostisk markør. I TOMBOLA-studiet viser vi nu, at vi rent faktisk kan bruge markøren til at styre behandlingen. Et flertal af de patienter, hvor markøren kan måles, bliver kræft-DNA negative, når de modtager immunterapi, og det tyder kraftigt på, at behandlingen har en reel effekt,” fortæller professor Lars Dyrskjøt fra Afdeling for Molekylær Medicin på Aarhus Universitetshospital.
Forskningen er offentliggjort i Annals of Oncology.
Risikovurdering blev afløst af molekylære spor
Adjuverende immunterapi, altså immunterapi efter kirurgi, bliver i dag tilbudt personer, der efter operationen vurderes at være i klinisk højrisiko og samtidig tester positivt for markøren PD-L1. Det er en vurdering af risiko – ikke et direkte tegn på, om der stadig er sygdom tilbage.
Kriterierne afslører altså ikke nødvendigvis det afgørende: om der faktisk stadig er mikroskopisk sygdom tilbage i kroppen.
Forskerne undersøgte derfor, om målinger af kræft-DNA i blodet, såkaldt ctDNA, kan flytte beslutningen tættere på selve sygdommen. Testen blev skræddersyet til den enkelte kræftsygdom, så de kunne lede efter netop de DNA-forandringer, der fandtes i tumoren.
I studiet indgik 178 patienter, som efter kemoterapi og operation blev fulgt med gentagne prøver, så forskerne kunne se, hvem der fortsat havde målbare kræftspor i blodet.
Blodprøven viste næste skridt
Resultatet blev afgørende for næste skridt. Patienter med ctDNA-positive prøver fik tilbudt immunterapi med atezolizumab i op til et år, uanset om scanningen allerede viste tilbagefald. Patienter uden målbar ctDNA blev i stedet fulgt med scanninger.
Blandt de behandlede opnåede 60 pct. komplet respons: Kræft-DNA kunne ikke længere måles, og scanninger viste ikke tegn på sygdom ved afslutningen af forløbet. Samtidig havde 97 pct. af de ctDNA-negative patienter ikke fået tilbagefald efter et år.
Analysen fandt først en gruppe patienter, der kunne have haft behov for mere behandling. 76 pct. af de ctDNA-positive ville ikke have været berettiget til immunterapi efter de gældende europæiske kriterier og kunne derfor let være blevet overset.
Den viste samtidig, hvem der måske kunne undgå behandling. 15 pct. af de ctDNA-negative var både i klinisk højrisiko og PD-L1-positive og ville derfor normalt være kandidater til immunterapi, men ingen af dem fik metastatisk tilbagefald i opfølgningsperioden.
“Det er en molekylær analyse af, om der er skjult spredning af sygdommen, fremfor en klinisk vurdering. Hvis vi måler kræft-DNA i blodet, har patienten højst sandsynlig metastatisk sygdom og dermed behov for immunterapi. Vi finder simpelthen patienterne ud fra spor af sygdommen selv,” siger Lars Dyrskjøt.
Tilbagefaldet kunne ses tidligere i blodet
Forskerne undersøgte også, hvor tidligt ctDNA kunne advare om tilbagefald. Hos 63 pct. af dem, der blev ctDNA-positive, kom den første positive prøve inden for fire måneder.
Typisk gik der omkring 90 dage fra den første blodprøve med målbare kræftspor, til tilbagefaldet kunne bekræftes på scanning. Hos enkelte gik der flere år, før sygdommen kunne ses på scanning. Det understreger, at ctDNA kan afsløre mikroskopisk sygdom, længe før den bliver synlig på billeder.
Mængden af ctDNA hang også sammen med patienternes overlevelse og muligvis med effekten af immunterapien.
Høje niveauer var forbundet med markant kortere tid til tilbagefald end lave niveauer. Det tyder på, at testen også siger noget om sygdommens aggressivitet.
TOMBOLA viser, hvordan strategien kan bruges til at styre behandling, men forsøget var ikke randomiseret. Derfor er det vigtigt, at IMvigor011 peger samme vej. Her blev samme strategi undersøgt randomiseret hos patienter med højrisiko blærekræft, og behandlingen blev sammenlignet med placebo.
Her så forskerne en signifikant overlevelsesgevinst hos ctDNA-positive patienter, der fik atezolizumab, sammenlignet med patienter, der fik placebo. Samtidig havde de patienter, der blev ved med ikke at have målbar ctDNA, en etårig sygdomsfri overlevelse på 95 pct.
Testen skal finde sin plads i klinikken
I USA er metoden allerede FDA-godkendt som ledsagende diagnostik til atezolizumab, så immunterapien kan målrettes efter kræft-DNA i blodet. I Europa skal retningslinjerne typisk ændres, og der skal være adgang til godkendte CE-mærkede tests, før analysen kan få samme rolle i klinikken.
“Sammen med IMvigor011 har vi nu ret klar klinisk evidens for, at vi kan bruge kræft-DNA i blodet til at styre immunterapi efter operation hos både højrisiko- og lavrisikopatienter. Jeg er selv medlem af den danske retningslinjegruppe for blærekræft, DaBlaCa, og vi er i øjeblikket i gang med at opdatere de officielle anbefalinger, så de kommer til at indeholde ctDNA-analyser,” siger Lars Dyrskjøt.
Holder strategien i klinisk praksis, kan den række ud over blærekræft. Idéen er den samme: at bruge kræftens egne DNA-spor til at afgøre, hvem der har sygdom tilbage efter behandling. Lignende studier er i gang inden for blandt andet tarmkræft og nyrekræft.
Samtidig ændrer behandlingen af blærekræft sig hurtigt. Nye kombinationsbehandlinger rykker fra tiden efter operation til tiden før operation. Derfor handler næste spørgsmål ikke om, hvorvidt ctDNA kan bruges, men om hvor i forløbet målingen gør størst gavn: før operation, efter operation eller når lægerne skal afgøre, om behandlingen skal trappes op eller ned.
“Hele dette felt udvikler sig rigtig hurtigt i øjeblikket, og det er godt for kræftpatienterne, for det betyder, at de vil få en mere effektiv behandling, end de gør i dag. Men det betyder også, at vi løbende skal genoverveje, hvordan vi bedst bruger ctDNA-målinger i de nye behandlingssammenhænge,” siger Lars Dyrskjøt.
